注射用灯盏花素常见配伍禁忌分析

张洪波，赵成跟，侯 菲

(昆明龙津药业股份有限公司，昆明 650503)

灯盏花素是从菊科植物短葶飞蓬(灯盏细辛)中分离出的黄酮类化合物，含灯盏花甲素和灯盏花乙素等成分，以灯盏花乙素为主；具有活血化瘀、通络止痛的功效，临床上广泛应用于脑卒中及其后遗症、冠心病、心绞痛等疾病的治疗。随着临床的广泛应用，配伍禁忌现象时有发生。本研究汇总了临床常见注射用灯盏花素配伍禁忌情况，分析配伍禁忌原因，以期为临床合理用药提供参考。

1 数据来源

在中国知网、万方数据库、维普数据库，以“灯盏花素+配伍禁忌”“灯盏花素+临床应用”“灯盏花素+安全用药”“灯盏花素+合理用药”“灯盏花素+安全性评价”为关键词进行检索。共检索到灯盏花素配伍禁忌相关报告46篇，涉及31个药物；查询配伍药物的酸碱值，按照药物酸碱性分类汇总配伍禁忌现象及其验证试验，结合注射用灯盏花素不良反应报告患者用药情况，分析配伍禁忌原因及禁忌用药造成的风险。

2 结果

2.1 与常用溶剂的配伍禁忌

灯盏花素与pH较低的溶剂共用可使药物析出而发生沉淀现象(见表1)，二者存在配伍禁忌。

表1 灯盏花素与常用溶剂配伍禁忌情况

2.2 与低pH药物的配伍禁忌

灯盏花素在pH较低的酸性溶液中可出现浑浊或沉淀现象(见表2)，存在配伍禁忌。

表2 灯盏花素与pH较低药物配伍禁忌情况

(续表)

2.3 与pH较高药物的配伍禁忌

灯盏花素在pH较高的碱性溶液中可使溶液变色(见表3)，存在配伍禁忌。

表3 灯盏花素与pH较高药物配伍禁忌情况

(续表)

2.4 与蛋白质类药物的配伍禁忌

蒋琼华[41]报道注射用灯盏花素与脑蛋白水解物配伍禁忌用药1例，患者先予注射用灯盏花素 20 mg+5% GS 250 ml，再予脑蛋白水解物20 ml+5% GS 250 ml，输液管中药液立即出现乳白色絮状物；查阅相关标准显示脑蛋白水解物pH为10.5～12.5[42]。

2.5 配伍禁忌用药与非预期ADR

注射用灯盏花素不良反应的历史数据8611例中，有2082例(24.18%)涉及以上配伍禁忌药品；275例出现非预期不良反应/症状，占非预期报告总数的11.17%；231例出现严重不良反应/症状，占严重报告总数的37.62%；51例出现浑浊/沉淀现象。见表4。

表4 配伍禁忌用药及非预期ADR统计情况

(续表)

3 讨论

据注射用灯盏花素的不良反应的历史数据显示，24.18%的患者使用了以上配伍禁忌药品，其中231例出现严重不良症状，51例出现浑浊或沉淀现象。说明配伍禁忌用药会因药物理化性质、药动学的相互作用而发生氧化、水解聚合等反应，不仅会使药品有效成分析出或结构改变而造成药物变色、沉淀或药效的降低，还可能诱发不良反应，增加用药风险[43]。

注射用灯盏花素与pH较低或较高的药物存在配伍禁忌，究其原因为药物自身理化性质所致。灯盏花素含灯盏花乙素(4′，5，6-三羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷)、灯盏花甲素(4′，5-二羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷)等黄酮类化合物，以灯盏花乙素为主要有效成分。结构中含有羧基和酚羟基等酸性基团显酸性，且自身的理化性质决定了其难溶于水，可溶于弱碱性溶液，但性质极不稳定，易转化为其他黄酮类化合物而失去疗效[44-45]。为了增加溶解度、稳定药物性质，生产过程中将灯盏花素制成易溶解、性质更稳定的葡萄糖醛酸盐(注射用灯盏花素)，呈弱碱性(pKa值为3.35)[46]。当灯盏花素葡萄糖醛酸盐与pH偏低的溶液配伍时，4′碳原子上的盐离子会被H+取代而还原为灯盏花素葡萄糖醛酸苷，不溶于水，从而出现浑浊或沉淀。李煜[47]的研究表明注射用灯盏花素在pH低于4.2的溶液中药液的浊度会随着pH的降低而增加；蒋三元等[48]的研究表明注射用灯盏花素在pH低于4.0的溶液中药液出现混浊的时间随着pH的降低而减少。故药品说明书中明确规定注射用灯盏花素不得使用pH低于4.2的溶液稀释后使用，而葡萄糖注射液的pH为3.2～6.5，因此现行版说明书删除了葡萄糖注射液作为注射液灯盏花素的溶剂使用。

联合用药会因药物化学成分的差异和酸碱度变化，使药液中的不溶性微粒数增加，造成有效成分的析出而使药液颜色发生变色[49]。黄酮的基本结构为色原酮的第2位碳原子连接一个苯基，色原酮无色，但在2位碳原子引入苯环后，会形成交叉共轭体系，通过电子转移、重排，使共轭链延长而产生颜色，故灯盏花素一般呈淡黄色至黄色。有研究表明[50]，灯盏花素水溶液的稳定性随着pH的升高而迅速降低。随着pH的增加，灯盏花素葡萄糖醛酸苷盐上的7-葡萄糖醛酸苷发生裂解，生成4′，5，6-三羟基黄酮盐，促进电子位移和重排，使溶液颜色加深，故注射用灯盏花素与pH较高的溶液合用时可使溶液颜色加深。

另外，有研究指出[51]，注射用灯盏花素含甾醇、鞣质、树脂、树胶、挥发油、儿茶酚、糖等化合物，其中的鞣质成分可与蛋白质结合生成沉淀，故注射用灯盏花素在与蛋白质类药物合用时可产生沉淀现象。

因此，临床使用注射用灯盏花素时应选择在氯化钠注射液溶解后使用，并尽量单独使用，严禁与其他药物混合使用，且应谨慎联合用药。如确需联合应用其他药物时，应谨慎考虑用药间隔时间、药物性质、药物相互作用等问题，应适当进行冲管，并加强监护。