肥厚型脉络膜谱系疾病的研究进展

沈 静，谢 兵

0引言

脉络膜位于视网膜和巩膜之间，是一层富含血管的组织，眼球内70%血液分布在脉络膜毛细血管层。脉络膜由内向外可分为5层，分别为Bruch膜、毛细血管层(Ruysch层)、中血管层(Sattler层)、大血管层(Haller层)以及脉络膜上腔，脉络膜厚度可随脉络膜血管充盈程度而发生较大变化，脉络膜厚度还和年龄、眼轴、眼压、屈光度数有关，具有昼夜节律性，白天变薄，夜间增厚，变化幅度在8～65μm。脉络膜主要功能在于营养视网膜外层、调节视网膜温度、分泌生长因子以及改变光感受器细胞的焦点平面等[1]。脉络膜肥厚是指黄斑中心凹下脉络膜厚度≥300μm或中心凹以外区域脉络膜厚度高于中心凹下脉络膜厚度50μm，伴脉络膜大血管层明显扩张，中血管层和脉络膜毛细血管层变薄[2]。扩张的脉络膜Haller层挤压Ruysch层和Sattler层,导致视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium， RPE)的结构紊乱、RPE脱离(pigment epithelial detachment， PED)和其他RPE病变发生[3-5]，与进行性RPE功能障碍和新生血管形成相关。肥厚型脉络膜谱系疾病的特征是脉络膜增厚及RPE病变，包括脉络膜增厚性RPE病变(pachychoroid pigment epitheliopathy， PPE)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy， CSC)、肥厚性脉络膜新生血管病变(pachychoroid neovascularization， PNV)和息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidalvasculopathy， PCV)，该谱系疾病基本病理特征为脉络膜充血和高渗透性，导致黄斑中心凹下RPE萎缩[1]。长期慢性脉络膜毛细血管缺血缺氧可诱发脉络膜产生代偿性新生血管，经Bruch膜进入RPE下,称为脉络膜新生血管(choroidal neovascularization， CNV)[6]。本文将对肥厚型脉络膜谱系疾病的发病特征、影像学特点及治疗进展进行综述。

1肥厚型脉络膜谱系疾病常见类型

1.1PPE PPE表现为脉络膜增厚、PED，伴或不伴视网膜下积液(subretinal fluid, SRF)，该病早期常无症状，易误诊为RPE营养不良、早期年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, ARMD)或萎缩性ARMD等[7]，PPE常呈慢性进展性发展，它可由免疫介导的全身性炎症反应引起脉络膜厚度改变,并且两者具有相关性[8]。PPE的基本病变是RPE的微裂样病变,也可见嵌合体带、椭圆体带和外界膜的局限性缺失或变薄，伴或不伴有外核层的局限性变薄[9]，而RPE层可见斑点状病灶或不规则隆起，常在单眼CSC患者对侧眼可观察到类似的RPE病变。

1.2CSC CSC是一种以后极部类圆形、区域性视网膜神经上皮层下透明液体积聚为主要特征的疾病，可引起无痛性的视力下降、视物变形、视野相对性暗点、视物缩小或视物变色等症状[10]。CSC特征性表现为持续的SRF伴有PED[11],Cheung 等[12]指出CSC患眼有病理性脉络膜增厚，导致脉络膜发生结构和功能改变，并且在CSC患者中合并有不规则的PED，和规则PED相比较，不规则PED增加了CNV的发生风险[13]。Maumenee[14]发现CSC患者在眼底荧光造影(fundus fluorescein angiography, FFA)下可见RPE层荧光渗漏，进一步行吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography， ICGA)检查证实脉络膜血管充血扩张与CSC的发病有关[15-17]。在PPE的发展中，随着RPE损伤的加重，RPE屏障功能的破坏增加，脉络膜毛细血管丢失可能导致CSC的发生[12]。因此，PPE可以进一步发展为CSC，但对于其发病机制是脉络膜功能障碍学说还是RPE功能障碍学说有待进一步研究。一般CSC很少严重影响视力，但是如果病变导致黄斑中心凹损伤如：继发性CNV、黄斑囊样变性或黄斑中心凹光感受器层受损等，则会导致视力严重下降。

1.3PNV PNV是由与脉络膜增厚相关的Ⅰ型CNV发展而来，无特征性ARMD或退行性病变表现，新生血管下方往往可见局部脉络膜的增厚，以及脉络膜毛细血管层变薄和RPE异常，被认为是PPE及CSC的晚期并发症。Cheung 等[12]提出PNV属于厚脉络膜谱系疾病，并认为该病是由脉络膜充血和脉络膜高通透性所致。PNV区别于新生血管性ARMD的关键特征是该病发病年龄较小，影像学上可见新生血管区域脉络膜增厚，无或仅有较少的软性玻璃膜疣[12]。而和慢性CSC的区别是该病无典型的黄斑区浆液性神经上皮层脱离[3]，但两者在ICGA造影上均可见晚期渗漏。

1.4PCV PCV既往又称多灶性复发性浆液血清样RPE脱离、后部葡萄膜出血综合征。特发性PCV首先由Yannuzzi等[18]于1990年描述，其临床特征为发生在视乳头周围区域及黄斑区周围的出血和渗出性神经上皮脱离。Dansingani 等[19]指出PCV实际上是Ⅰ型新生血管类疾病。而长期处于静止期的PPE可能发展为Ⅰ型CNV,并最终发展为PCV，RPE萎缩在PCV的自然病程中比较常见[1]。PCV在ICGA上可见典型脉络膜分支样血管网及息肉状扩张的高荧光[20],“息肉样”病变实际上是有可能破裂和出血的血管结构。在伴有视力下降的PCV患者中，渗出性病变通常起源于动脉瘤，而不是供养这些病变的新生血管复合体。但渗出也可以自发吸收，可能原因是由于动脉瘤血栓形成。然而，形成新生血管的病变通常会持续生长，随时间的推移形成新的动脉瘤，新发动脉瘤通常位于新生血管病变的边缘。新生血管的持续存在与疾病的复发有关，处于静止期的新生血管也可能演变为活跃的新生血管，产生新的渗出[1]。Miyake等[21]分析了新生血管性ARMD和PNV/PCV之间的差异，认为PNV/PCV患者比新生血管性ARMD发病年龄更年轻，同时遗传易感性也更低。因为进展相对缓慢，一般认为PCV比典型的新生血管性ARMD有更好的视力预后，在无大量视网膜下出血的情况下，视网膜下纤维增生也更少见[1,22]。

以上四种疾病均属于肥厚型脉络膜谱系疾病，影像学上具有相似的特征，并且可能具有共同的病变基础：RPE的微裂样病变。推测该类疾病初发病时起源部位相同，但需要进一步研究来证实。由于PPE可以进展为CSC、PNV和PCV，因此一旦发现患者出现相应的影像学改变，应密切追踪随访。

2肥厚型脉络膜谱系疾病影像学特征

肥厚型脉络膜谱系疾病在影像学上具有相似的特征。PPE在OCT上表现为黄斑中心凹下脉络膜厚度增加。随着深度增强扫描模式OCT(EDI-OCT)和扫频源光学相干断层扫描(SS-OCT)的出现[23-24]，可以更加清楚地观察脉络膜厚度变化。EDI-OCT上可见局部脉络膜增厚，增厚的脉络膜位于病变色素上皮下方是PPE的典型特征[11]。EDI-OCT可以测量PPE患者其PED下方脉络膜厚度，分析脉络膜结构和功能改变[2-3,25-26]，认为脉络膜厚度的改变是决定患者是否存在PED的主要危险因素[27]。CSC在EDI-OCT上也表现出脉络膜厚度增加，并可观察到RPE小范围脱离，SRF和视网膜外层增生性改变，但视网膜内积液较为少见[28-29]。PNV在OCT上特征性表现为RPE与Bruch膜浅而不规则的分离，可见覆盖在厚壁血管上的“双层征”[30]。在ICGA上新生血管可以见到典型的晚期渗漏，以及相应的晚期染色呈斑块状高荧光。PCV在SD-OCT上可发现在RPE细胞层和Bruch膜之间存在脉络膜分支样血管网和脉络膜息肉样病变[31]。

FFA上表现为RPE水平的荧光素渗漏，伴或不伴有SRF。ICGA常表现为脉络膜静脉扩张、充盈缺损、早期动脉充盈延迟及晚期点状强荧光，这些表现均提示存在脉络膜高通透性及脉络膜缺血现象。ICGA可以观察到肥厚型脉络膜谱系疾病患者脉络膜血管的高通透性及扩张、充盈状态[32]，ICGA造影中期可见与色素上皮改变相对应的高荧光，提示脉络膜渗透性增加。OCTA能够发现脉络膜毛细血管中存在的高反射纤维状新生血管结构，在FFA和ICGA或许不能准确地检测到新生血管的存在，但OCTA可以非常清楚地显示出丝状新生血管网的存在[33]。

3肥厚型脉络膜谱系疾病的治疗

大多数无症状的肥厚型脉络膜谱系疾病患者不需要治疗，可定期随访观察，包括PPE、多数急性CSC、以及PCV中无活动性渗漏的病变。如果疾病活动导致视力下降，或为稳定和提高视力时应给予治疗，包括存在SRF或较大PED的CSC、新生血管疾病等[12]。目前关于肥厚型脉络膜谱系疾病的治疗主要包括以下几种。

3.1消除危险因素研究发现，与肥厚型脉络膜谱系疾病发生相关的常见危险因素包括皮质类固醇激素、A型人格、高血压，还包括幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori, HP)感染及精神类药物使用等[34]。而外源性类固醇激素摄入与CSC发生有很强的相关性，对于正在服用皮质类固醇激素的CSC患者，如果病情允许，应停止或减少类固醇激素治疗。Sharma等[35]的一项观察性病例研究中，发现88%的重度CSC患者在停用皮质类固醇激素治疗后，出现SRF消退和视网膜神经上皮层再贴附。另外，对其他可控的危险因素都应予以纠正，疾病治疗才能获得的更好疗效。

3.2激光治疗激光治疗包括传统激光(laser photocoagulation， LP)和阈值下微脉冲激光(subthreshold micropulse laser， SML)，LP是利用热激光直接照射RPE渗漏处，使其恢复屏障功能，停止渗漏。自20世纪80年代以来，对于急性CSC，LP治疗作为一种常规治疗方案，可以将CSC患者病程的持续时间缩短2mo[36]。Gilbert 等[37]研究指出，LP治疗CSC患者的长期随访结果显示，治疗前后患者视力方面几乎没有改善,而且LP治疗还可能与医源性CNV的发生相关，不适用于中心凹下或中心凹旁的渗漏。SML是使用一系列重复的、低能量脉冲激光在RPE细胞内产生光热效应，避免了对光感受器细胞造成损伤，防止瘢痕形成。近年来，由于SML对RPE和神经上皮层的损伤小，可反复使用，已被用于治疗接近中心凹伴有持续性SRF的CSC[12]。但SML和LP一样，均未作用于脉络膜，在对降低脉络膜厚度方面疗效欠佳。LP也可广泛用于PCV治疗，Yuzawa等[38]对10例PCV患者的所有病灶进行激光治疗后，9例患者视力明显改善，渗出及出血吸收。而在仅对息肉样病变行LP治疗的37例患者中，有20例患者PCV复发、发生CNV、黄斑萎缩，认为PCV患者应对所有病变进行LP治疗才能获得较好的疗效，并且LP治疗仅限于黄斑中心凹外病变。

3.3光动力疗法光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)主要用于CNV的治疗，可使新生血管收缩和管腔闭塞，重塑脉络膜血管，降低脉络膜的高灌注及高通透性。Kretz 等[39]通过随机对照研究，将SML或半剂量维替泊芬光动力疗法(versus half-dose verteporfin photodynamic therapy, VPDT)组与未经治疗的对照组进行了比较，结果显示，与对照组相比，SML或VPDT治疗组的视力和黄斑中心凹厚度均有显著改善。然而，SML在治疗伴有弥漫性RPE渗漏的CSC患者效果较差，这类患者通常需要联合VPDT[40]。Danesh-Meyer 等[41]对PCV患者进行了PDT治疗的一项前瞻性研究中，表明95%的患者视力获得稳定或提高，91%的患者在FFA下荧光渗漏停止，95%的患者在ICGA下见息肉消退。同时，认为PDT治疗不仅可以降低黄斑区脉络膜厚度，也可以降低治疗区域外的脉络膜厚度。Lee等[42]认为PDT治疗并不能完全封闭异常血管网，残余血管网是新发息肉样病变的来源，所以PDT并不能预防PCV的复发。因此，PDT治疗后在随访期内需注意复查ICGA以观察异常血管网的变化。

关于CSC患者的PDT治疗，PDT治疗不仅能有效降低了脉络膜厚度，还改变了脉络膜内部结构[43]对脉络膜Haller层扩张的血管起到治疗作用。全剂量PDT治疗CSC，SRF完全消退和脉络膜血管扩张减少的患者比例很高，但全剂量PDT治疗的潜在不良事件包括一过性视力丧失、一过性多焦视网膜电图反应幅度降低、继发RPE萎缩、继发性CNV形成，甚至出现更严重的并发症，如脉络膜缺血和梗死等[38]。VPDT也可有效降低脉络膜毛细血管高通透性及封闭脉络膜血管渗漏处[44]。吴艺君等[45]研究指出VPDT治疗慢性CSC，对患者的视力改善及视网膜下液吸收均有较好疗效。Zhao等[46]研究认为30%剂量为治疗慢性CSC的最低有效剂量，低于此剂量的PDT会明显降低治疗有效性，且VPDT疗效优于30%剂量PDT治疗。PDT可用于治疗黄斑区尤其是中心凹下病变，目前主要用于治疗黄斑区PCV、CNV、视网膜血管瘤样增生等。但PDT治疗也有其副作用，治疗后可能会引起视网膜下出血、玻璃体腔积血、RPE撕裂等，导致视力严重下降，同时PDT治疗还可上调眼内VEGF的表达,加重脉络膜视网膜炎症反应,引起脉络膜缺血。

3.4抗VEGF治疗抗VEGF治疗主要是通过抑制新生血管形成和减少其渗漏，促进出血和渗出的吸收。在PCV的治疗中，其作用日益明显。Chen等[47]对64例玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的PCV患者随访观察12mo，发现患者视力保持稳定，黄斑中心凹处视网膜厚度改善明显。Hikichi[48]观察了66例玻璃体腔注射贝伐单抗治疗的PCV患者，发现在第1次注药后的3mo内BCVA与基线视力相比显著提高，但随访3a后未观察到有显著疗效，治疗6a后视力仍保持稳定。但脉络膜增厚或高渗透性病变对抗VEGF治疗药物的反应较差[49-50]。Rahimy 等[51]研究发现4%～8%的慢性CSC患者并发CNV，抗VEGF药物在治疗慢性CSC继发性CNV中能发挥重要作用；而玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗CSC，在随访过程患者BCVA并没有得到显著提高。玻璃体腔注射抗VEGF药物在减少脉络膜血管的高渗透性和充血上可能具有潜在的治疗作用，但还需要大规模研究证实其疗效。

3.5其他药物治疗一些全身性使用的药物，如二氢睾酮合成抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、盐皮质激素拮抗剂对于治疗CSC有效[52-55]。但这些研究大多缺乏对照，不能完全确定视力或解剖学的改善是自然病程的结果还是药物本身的作用。甲氨喋呤是一种具有免疫抑制作用的抗代谢药物，也可抑制血管生成，Kurup等[56]对9例慢性CSC患者进行口服甲氨蝶呤(剂量为7.5mg/wk)治疗，持续12wk，83%的患者取得了显著的BCVA改善,并且没有发现明显毒副作用。Steinle等[57]报道对1 例慢性CSC患者采用利福平进行治疗，治疗后SRF完全消退，并没有出现全身性损害。而Nelson 等[58]对 1 例慢性CSC患者采用利福平进行治疗时，观察到患者出现肝损伤症状，停药后症状减轻。因此，需要更长期的研究来证实利福平治疗慢性CSC的安全性与有效性。

3.6联合治疗联合疗法是在基于抗VEGF治疗能促进PCV渗出及出血吸收，又能拮抗PDT治疗后VEGF表达增加以及保护治疗后RPE的损伤，因此联合疗法可以提高疗效，同时能减少PDT治疗次数。Jain等[59]观察PDT联合抗VEGF治疗PCV的长期有效性和安全性，对40例PCV患者(42眼)进行联合治疗后3mo，发现78.6%患眼息肉样病变消退，70.3%患眼分支样血管网(branching vascular network,BVN)消失。末次随访时，66.7%患眼视网膜下液吸收。所有患者均未出现视网膜下出血等并发症，并指出联合治疗对于黄斑区的PCV安全、有效，长期随访未出现严重并发症。Ho 等[60]研究观察了PDT、抗VEGF及地塞米松三联治疗对PCV的有效性及安全性，13例PCV(17眼)均采用三联治疗，1wk后多数病例在治疗后可观察到显著视力提升及黄斑中心凹脉络膜厚度降低。Sakurada 等[61]评估单一抗VEGF治疗及抗VEGF联合PDT治疗，发现PCV患者的脉络膜厚度似乎是影响视力结果的一个重要因素，并得出视力改善程度与治疗基线时脉络膜厚度呈正相关。至于抗VEGF治疗应于PDT治疗之前或之后进行，尚无明确的结论。

4小结

综上所述，肥厚型脉络膜谱系疾病和全身情况密切相关，谱系疾病之间相互联系，呈进行性发展，但也有各自的临床及影像学特征。因此，早期准确识别并观察疾病的临床特征及影像学变化，消除致病危险因素，可以更好地指导临床医生认识该谱系疾病，阻止疾病的发生与发展。