构建和验证用于预测脊柱脊索瘤患者特异性生存率的列线图

黄章恒，范志毅，赵 力，孙 贺

（承德医学院附属医院脊柱外科，河北 承德 067000）

脊索瘤（chordoma）是一种起源于未分化的脊索残留物的骨肿瘤，多数分布于脊柱（70%）[1，2]，十分罕见，美国的发病率仅为0.08/10 万[3]。该病常表现出局部的侵袭性和高复发的特性[4]，因此患者的生存率和生活质量会受到严重影响，从而导致总的5 年生存率仅为50%左右[5，6]。Stacchiotti S 等[7]发表的脊索瘤治疗指南建议将手术切缘阴性的完全切除手术作为主要的治疗手段。但由于脊柱脊索瘤常位于重要的神经血管结构附近，根治性切除肿瘤较困难[8，9]。确定影响脊柱脊索瘤患者预后的因素具有重要意义。有研究表明手术切缘和远处转移是影响脊索瘤患者预后的独立因素[4，10]。然而，对于患者准确的个体化生存预测，单一预后因素的作用是有限，明确相关的预后因素并不能准确预测患者生存率。列线图是一种方便的统计工具，有助于预测单个癌症患者的预后[11]，列线图的明显优势是稳健性和更好的预测准确性，这增强了其对个体预后预测准确性的潜力，在预测生存率方面较TNM 分期系统更稳定性和更准确。本研究从覆盖美国近监测、流行病学和最终结果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）数据库中收集了患者的临床信息绘制列线图，旨在为来预测脊柱脊索瘤患者的癌症特异性生存率（cancer-specific survival，CSS）的预测提供参考。

1 资料与方法

1.1 患者队列 SEER 数据库包括18 个癌症登记处，覆盖了大约30%的美国人口。该研究通过SEER*Stat 软件（版本8.3.6）访问SEER 数据库来获得患者相关数据。纳入标准：①被诊断为原发性恶性肿瘤的患者；②经组织学检查确认为脊索瘤的患者；③患者的原发部位仅限于脊柱。排除标准：①原发部位位于颅底的患者；②手术、放疗、化疗的治疗信息未知的患者；③疾病分期未知的患者；④肿瘤大小未知的患者。本研究共纳入了316 例在1998 年～2015 年被诊断为脊柱脊索瘤的患者。所有患者按7∶3 的比例随机分为训练队列（224 例）和验证队列（92 例）。

1.2 变量 包括患者的人口学特征（年龄、性别、种族、婚姻状况）、疾病特征（组织学类型、肿瘤大小、疾病分期）、治疗方式（放疗、化疗和、手术）、生存期和生命状况。通过X-tile 软件确定CSS 的最佳年龄截断值，分析不同年龄（＜69 岁、69～80 岁和＞80岁），不同种族（白人、黑人、其他）数据。根据第3 版国际肿瘤组织学分类，本研究将脊索瘤分为普通型、软骨样、去分化型。根据美国癌症联合委员会TNM 分期系统（2016 年第8 版），肿瘤大小通常分为两种：≤8.0 cm 和＞8.0 cm[12]。本次研究随访的起点是脊索瘤的诊断日期，而研究的终点CSS 是指从诊断之日到患者因脊索瘤而死亡的时间长度。

1.3 统计学分析 使用R 软件将纳入研究的患者以7∶3 的比例随机分为训练队列和验证队列，采用Cox 比例风险模型进一步评估有意义的变量，确定独立的预后因素[13]。计算每个变量在CSS 的相应95%置信区间内的风险比。根据独立的预后因素，基于R 软件开发用于预测脊柱脊索瘤患者CSS 的列线图模型。同时，曲线下面积（area under the curve，AUC）被用于评价列线图的预测性能。绘制校准曲线来评价预测结果与观察结果之间的一致性。本研究使用SPSS 25.0 和R 软件（3.6.1 版本）进行统计分析，其中P＜0.05（双侧）被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 脊柱脊索瘤患者的人口学和临床病理特征 患者特征以＜69 岁、白色人种、女性、普通型的脊柱脊索瘤为主。显示了所有脊柱脊索瘤患者具体的人口学和临床特征信息，见表1。

表1 脊柱脊索瘤患者的基线人口统计学和临床特征[n（%）]

2.2 脊柱脊索瘤的预后危险因素 对所有可能影响脊柱脊索瘤患者的预后因素分别进行单因素Cox比例风险回归分析，结果显示原发部位、疾病分期、组织学类型、手术、年龄是CSS 的相关因素；多因素Cox 比例风险回归分析控制混杂变量后，原发部位、疾病分期、组织学类型、手术、年龄被确定为脊柱脊索瘤患者独立的预后因素，见表2。

表2 脊柱脊索瘤患者的单因素和多因素Cox 分析

2.3 列线图模型的构建和验证 基于5 个独立的预后因素构建脊柱脊索瘤患者的预后列线图见图1；预测1、3 和5 年CSS 的AUC 在训练队列中的值分别为0.821、0.856 和0.920，而在验证队列中的值分别为0.728、0.804 和0.839，提示该列线图具有较好预测性能；训练队列和验证队列的校准曲线均显示，列线图预测的结果与实际结果之间有很高的一致性较高，表明该列线图具有较高的预测准确性，见图2。

图1 脊柱脊索瘤患者的预后列线图

图2 脊柱脊索瘤患者的校准曲线

3 讨论

脊柱脊索瘤的根治性切除较困难。因此，构建一个能够精准预测脊柱脊索瘤患者CSS 的列线图模型是非常有意义的。通过分析来自SEER 数据库的数据，该研究确定了与脊柱脊索瘤的CSS 相关的五个预后因素。在此基础上，本研究构建并验证了用于预测脊柱脊索瘤患者CSS 的列线图。通过使用该列线图可以将患者分为不同的风险组，识别出高危患者，并改进他们的治疗方案来提高患者的生存率。在本研究中，原发部位、疾病分期、组织学类型、手术、年龄是CSS 的独立预后因素，这与之前的报道是一致的[4，14]。与＜69 岁、69～80 岁这两个年龄组相比，＞80 岁的患者预后最差。这可能是由于脊柱脊索瘤的症状类似于其他良性病变，如腰肌劳损、退行性腰椎间盘突出等，进而容易造成延误诊断[4，14]。此外，本研究发现突破骨膜的肿瘤相比于局限性肿瘤会对患者的生存期带来更大的负面影响。这是因为突破骨膜的肿瘤更容易侵犯周围组织或神经，更容易复发或转。根据显微形态，脊柱脊索瘤被分为三种不同的组织学类型：普通型、软骨型、去分化型，其中去分化型是最具侵袭性的亚型[15]。研究显示，患者的组织学类型不同，往往也表现出不同的预后。同时，本次研究的结果显示组织学类型对生存结果有显著影响，再一次证实了上述结论。

尽管手术的风险很高，但是手术仍然是脊柱脊索瘤患者有效和可靠的治疗方法。研究队列中的大多数病例接受了手术治疗，且分析结果显示手术与生存率显著相关。对于脊柱脊索瘤患者，切除范围广的手术可以明显改善预后，而手术切除范围不足的患者预后则相对较差[16，17]。因此，脊柱脊索瘤患者一经早期诊断，应尽可能采取根治性切除手术。尽管放疗已被证明不能有效的治疗脊索瘤，但目前它仍然被广泛用于脊柱脊索瘤的术后辅助治疗[18]。有研究表明术后立即接受放疗的患者的局部无进展时间和总体生存率将会延长[19]。因此，放疗在脊柱脊索瘤的治疗中日益重要的作用不容忽视。但由于脊索瘤毗邻脊髓，大剂量放射治疗可能导致瘫痪，因此在考虑对患者进行放疗时需要权衡效益和风险。

本次研究也存在一些不足之处。首先，本研究是一项带有不可避免的选择偏差的回顾性研究。其次，由于构建和验证队列都来自同一个数据库，因此有必要使用来自另一个数据库的数据来进行验证。此外，关于放疗和化疗的具体细节没有包括在内，如具体的化疗方案或放疗的剂量。尽管有这些缺点，本次研究还是为预测和改善脊柱脊索瘤患者的CSS提供了可能。原发部位、疾病分期、组织学类型、手术、年龄是脊柱脊索瘤患者CSS 的独立预后因素。本研究构建的列线图可以作为一种有效和方便的评估工具，帮助临床医生对脊柱脊索瘤患者进行个性化的生存评估和死亡风险的识别。