关于申办者的药物临床试验质量管理体系建设的探讨

罗嵇宁 陈一飞 徐瑛

摘 要 在药物临床试验中，申办者是指负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或机构，其是药物临床试验的主要受益人，因此也是最有动力对临床试验进行良好质量管理的一方。新修订的《药物临床试验质量管理规范》中明确提出，“申办者应当建立临床试验的质量管理体系”，并阐述了该质量管理体系应当涵盖的内容。然而，目前尚无针对申辦者的药物临床试验质量管理体系建设的相关标准及指导原则。本文梳理国内外在法规层面上对申办者的药物临床试验质量管理体系的要求，结合国内外药物临床试验核查重点及发现的问题，借鉴药物研发和生产环节质量管理体系，就申办者的药物临床试验质量管理体系建设提出相关建议。

关键词 药物临床试验 质量管理体系 申办者

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）13-0006-04

Discussion on the establishment of quality management system of drug clinical trial for the sponsor

LUO Jining， CHEN Yifei， XU Ying

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Sponsor is an individual， institution， organization or a company that takes on the responsibilities for the initiation， management， and financing of a clinical trial. As the ultimate body that takes final accountability of trial quality， the sponsor should try all their efforts to ensure the trial completed with high quality and meet regulatory requirement. The lately revised Good Clinical Practice （GCP） requires that the sponsors should establish a quality management system for clinical trials. Although GCP mentioned some of key elements of quality management system， there are no further details to guide how to build the quality management system. This article sorts out the requirements for the quality management system of drug clinical trial at home and abroad at the regulatory level， combines the key points and problems found in the verification of drug clinical trials at home and abroad， and draws on the quality management system of drug development and production and finally proposes relevant suggestions for the construction of the quality management system.

KEy WORDS drug clinical trial； quality management system； sponsor

在药物临床试验中，申办者是指负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或机构，其职责涉及临床试验的全过程，对保证药物临床试验的质量起着举足轻重的作用。我国药物临床试验的质量管理标准与国际标准不断接轨。新修订的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice， GCP）[1]自2020年 7月1日起施行，其中明确提出了“申办者应当建立临床试验的质量管理体系”。然而，目前尚无针对申办者的临床试验质量管理体系建设的相关标准及指导原则。随着新修订的《中华人民共和国药品管理法》[2]中有关药品上市许可持有人制度的实施，越来越多的新兴药品研发机构和科研人员将作为申办者提出药品的注册申请，但因他们相对缺乏对药物临床试验的质量管理经验，致使难以建立起有效的药物临床试验质量管理体系。本文基于国内外相关法规要求，就申办者的药物临床试验质量管理体系建设的内容和方法进行探讨。

1 相关法规对申办者职责的要求

1.1 国际人用药品注册技术要求协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ICH）的药物临床试验相关指南

ICH的主要目标是协调全球药品注册和监管系统的标准化，协调各国的药品注册技术指南及要求，保障药物研发的安全性、有效性和质量，提高药品注册效率，以帮助新药更快地走向市场，使患者得到及时的治疗。我国药品监管部门已于2017年6月加入ICH，并在2018年成为其管理委员会成员。ICH的系列指导原则中与药物临床试验相关的主要是“E”（efficacy，有效性）模块[3]，后者共含17项指南，其中GCP（ICH-GCP）即是其中的E6指南。17项指南中仅E6指南是用于指导在药物临床试验过程中明确各参与方职责的，且其特别强调了研究者、伦理委员会和申办者的职责与规范。其余16项指南主要用于指导申办者在药物临床试验过程中进行科学的设计、数据收集和结果报告等。ICH-GCP中明确指出：“申办者应当建立一个体系来管理临床试验过程中所有阶段的质量，质量管理体系应使用基于风险的方法。”

1.2 我国的GCP

我国新修订的GCP中引入了近年来全球药物临床试验领域的新概念和新技术，如基于风险的质量管理、电子数据管理等，同时对申办者、研究者和伦理委员会等临床试验各参与方的责任和操作作出了更加明确和细化的规定。

我国GCP中对申办者要求的前3条可看作是申办者的核心職责：①申办者应当将保护受试者的权益、安全和临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑；②申办者应当建立临床试验的质量管理体系，申办者的临床试验质量管理体系应当涵盖临床试验的全过程，包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档；③申办者基于风险进行质量管理[1]。这3条要求针对的都是申办者的药物临床试验质量管理体系，考察的是该质量体系对受试者保护和数据可靠性的保障能力。如何评估与监管申办者是否建立起涵盖临床试验全过程的基于风险的质量管理体系，是落实申办者的药物临床试验主体责任的关键。

2 药物临床试验现场核查中发现的申办者相关缺陷分析

2017—2020年，美国FDA在对申办者进行的药物临床试验现场核查中发现的主要问题是：①未选择符合资质要求的研究者和（或）监查员，未能实施有效的监查以保证临床试验的执行符合预定方案；②未保留足够的记录，缺乏对在研药品的管理，财务披露不够；③未提交申请就开展临床试验[4]。导致出现上述问题的原因很多，包括GCP意识不强、选派了不合格的监查员、风险评估不足、对研究机构人员的培训未到位等。申办者可从自身角度出发，考虑这些问题发生的深层次原因，持续改进临床试验的设计与运行，提高药物临床试验的质量。

我国尚未进行过专门针对申办者的药物临床试验相关核查。不过，在药品上市前的临床试验数据核查、项目注册核查中，核查的关注重点已越来越多地从核查临床试验机构试验操作的真实性、规范性向基于药品审评需要的核查方向转变，更加注重药品审评所关注的关键性数据的可靠性，如期中分析、独立数据监察委员会的职责、独立医疗中心的影像学评估质量等在《药物临床试验数据现场核查要点》[5]中未涉及的内容，但与临床试验数据可靠性相关的属于申办者职责的内容也是核查关注点。对于在药品上市前临床试验项目现场核查中被发现的各种质量问题，申办者和临床研究机构应深入分析其发生原因，进一步完善自己的质量管理体系，保证临床试验的质量。

3 药学研究和药品生产质量管理体系要求对申办者的药物临床试验质量管理体系建设的启示

ICH的“Q”（quality，质量）模块[6]主要与药物的化学、生产和质量控制有关，但其中3项指南对药物临床试验质量管理体系的建设也有借鉴意义。

3.1 Q8指南

Q8指南为药品研发指南，用于指导如何通过有效的生产工艺设计来达到并持续保证药品的质量和性能。Q8指南引入了质量源于设计的理念。药物临床试验的质量也源于设计，这应成为临床试验质量管理体系建设的一个基本思想，通过前瞻性地识别可能会对某特定试验的质量产生影响的关键点，采用科学的设计方法，并采取专注于预防（如通过试验设计）和（或）减少重要错误（这些错误可能从实质上影响患者的安全或试验数据的可靠性）的措施，将质量植入临床试验的设计和执行中。

3.2 Q9指南

Q9指南为质量风险管理指南，用于指导如何识别质量风险及进行风险管理。质量风险管理是质量管理方针、程序和规范在用于风险评估、控制、沟通和审查时的系统性应对。Q9指南引入的质量风险管理的理念也是目前药物临床试验质量管理体系中基于风险的监查的理念的基础。通过采取风险管理措施，能使有限的监查资源发挥最大的效能。

3.3 Q10指南

Q10指南为药品质量管理体系指南，用于指导建立和维护一种受控制的状态，以保证符合质量要求的药品的实现和推动整个产品生命周期中的持续改进所需要的有效质量管理体系。Q10指南引入了全生命周期管理的理念，并提出了纠正和预防措施、持续改进的概念。这些思想也都应贯穿于药物临床试验质量管理体系之中，尤其是在建立问题管理体系时。

4 对申办者的药物临床试验质量管理体系建设的建议

申办者/合同研究组织的药物临床试验质量管理体系一般应根据ICH-GCP、我国新修订的GCP和国际上通行的质量管理体系ISO9001中的核心框架、原则，融入如ICH Q8、Q9、Q10指南中质量源于设计、基于风险的质量管理等理念，依循ICH E模块诸指南对临床试验设计、数据收集和结果报告的要求来建立并予以完善，其体现出的质量管理活动主要反映在人员配备、流程体系、风险管理体系和问题管理体系4大方面。

4.1 人员配备

药物临床试验的实施人员须有较高的专业技能。申办者需选用具有一定知识和具备一定技能的人员，并进行系统化的培训。这也是ICH-GCP的要求，即“参与实施临床试验的每个人都应当在受教育、培训和经验方面有与完成其预定任务相符的资格”。申办者的药物临床试验项目团队通常由临床研究医师、统计师、项目经理、监查员、数据管理员、药物警戒人员和药物供应人员等组成。根据临床试验期别和设计的不同，临床试验项目团队也可包含其他专业人员，如药理学专家、药品注册专家、医学写作人员等。此外，申办者还需设立独立的质量保证团队，由该团队对试验项目质量管理的计划和实施进行检查，及时发现质量管理的不足或存在的风险，不断完善质量管理。

申办者的临床试验项目团队的职责分工是质量管理的重要基础，也是质量源于设计理念的体现。可为不同职责设定不同的独立的资质要求，也可为不同职责所担负的不同工作制定不同的专门的操作流程和系统化的培训内容。职责分工有助于临床试验项目团队成员充分运用自己的专业知识和技能，独立完成预定的任务。

4.2 流程体系

标准操作流程（standard operation procedure， SOP）是流程体系的一个重要组成部分。除此之外，流程体系通常还包括政策、模板、指导性文件（working instruction）和工作辅助文件（job aids）等。

政策是指为实现预定目标而制定的一系列规章制度，其是管理的基石，在流程体系中的层级往往最高，且制定后很少会在短时间内发生改变。

SOP是指将某一工作的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用于指导和规范该工作。SOP通常围绕某一工作任务来制定，其也可被用于人员培训体系的建立。作为SOP的重要组成部分，很多SOP文件还会附上执行SOP所需的文件模板。

指导性文件是指为完成某一工作所推荐的原则或步骤，希望能被参照和遵守，但由于情况的多变和不确定性，并不强制要求完全遵守，如指导临床试验项目团队设计桥接试验以支持药品在某地区上市注册的文件等。

工作辅助文件在流程体系中的层级最低，主要是指为帮助完成类似工作任务而提供的参考，如某人员的工作经验总结等。

以上流程文件共同组成了一个有机的流程体系，后者既可用于指导工作的开展和完成，也可用于人员培训体系的建立。

4.3 风险管理体系

风险管理是质量管理体系中不可或缺的一环。我国GCP对申办者如何开展基于风险的质量管理有明确要求：①制定临床试验方案时应当明确受试者保护措施和保证临床试验结果可靠的关键环节及数据；②分别从系统和项目层面识别风险；③对差错的控制；④减少风险；⑤质量管理应当有记录；⑥定期评估风险控制措施；⑦报告质量管理方法。

要实现上述要求，申办者需在制定临床试验方案的同时就着手制定风险管理计划。该计划应是主要针对整项临床试验进行风险管理的计划，而不是仅限于药物警戒部门制定的保障受试者安全的风险管理计划。受试者安全风险管理只是整项临床试验风险管理的一个组成部分。

在临床试验项目启动前，需进行临床试验的风险识别，并形成风险清单。风险识别既可借鉴以往临床试验的经验，也可根据分析此次临床试验方案获得。识别各风险后，下一步就应进行风险的分析和评估，主要是分析该风险发生的可能性和影响，然后再根据分析结果对风险进行分类管理。对发生可能性和影响都大的风险，需进行重点管理，预先制定风险应对计划，包括如何降低风险发生的可能性，以及风险发生后应采取的紧急应对措施。

监查也应基于风险进行，并根据风险等级决定是否需调整监查的频率和内容。风险等级的评估可参考以往的历史数据，但必须结合当下的实际情况。基于风险的监查是监查、监管的发展趋势。不过，它的实施需有一些重要前提，包括申办者能够建立成熟且完善的风险监测和评估体系，临床研究机构对临床试验的质量管理有正确的认识，GCP的施行已获得广泛认同并有一定的经验等。

4.4 问题管理体系

问题管理主要包括重大问题的识别、报告、原因分析、纠正和预防措施的实施等。申办者在以往临床试验项目的开展过程中会发现（或接受核查后被告知）自身存在的很多问题，故应建立一个有效的问题管理框架以改进重大问题的发现、调查/评估和沟通机制，进而帮助建立起一个与问题的影响分析相匹配的有效的纠正和预防措施流程。一个有效的问题管理框架的存在可加强风险管控能力，并通过预测性分析推动风险管理体系的持续改进。

发现问题后的行动和持续改进也反映了申办者的质量管理水平。例如，一个能够识别问题并快速应对的申办者，若其缺乏对问题，特别是需用一定时间才能解决的问题其深层次原因的长期行动，说明该申办者的管理存在缺陷或是资源配置不足，只能应对眼前或短期问题。若对问题的长期行动得不到落实，必将导致更多的重大问题的产生。

5 结语

综上所述，由于申办者是药物临床试验的主要受益人，因此也是最有动力对临床试验进行良好质量管理的一方。良好的申办者的药物临床试验质量管理体系并不取决于雇请了多少资深专家，反而其应是一个不过分依赖于个人的管理体系，具体应由资源（人力、财力）、角色和职责（通常体现为具有清晰的组织结构和专业分工、丰富经验和较高能力的专业人员、系统化的人员培训体系）、完善的流程（通常体现在已建立的SOP文件中）、合作伙伴关系（通常体现在与合作方的明确的职责分工和日常监管体系上），以及风险管理（通常体现为临床试验项目的风险管理计划）、问题管理（通常体现为问题管理流程）等组成。

目前，随着我国医药产业的快速发展，国内开展的药物临床试验数量逐年增加。同时，在我国药品审评审批制度改革的大背景下，各类新药研发企业也如雨后春笋般不断出现。从申办者的角度建立药物临床试验质量管理体系，无论对提高药物临床试验的数据可靠性，还是保障受试者的安全，都是必要和必需的。

參考文献

[1] 国家药监局， 国家卫生健康委. 药物临床试验质量管理规范[EB/OL]. （2020-04-23） [2021-03-29]. http：//www.gov.cn/ zhengce/zhengceku/2020-04/28/5507145/files/2abe47c8a1c6 4bc4b21a3a78389c25e7.doc.

[2] 中华人民共和国药品管理法[EB/OL]. （2019-08-26）[2021-03-29]. http：//www.gov.cn/xinwen/2019-08/26/ content_5424780.htm.

[3] ICH. Efficacy guidelines [EB/OL]. [2021-03-29]. https：// www.ich.org/page/efficacy-guidelines.

[4] FDA. Bioresearch Monitoring （BIMO） fiscal year 2020 metrics [EB/OL]. [2021-03-29]. https：//www.fda.gov/ media/145858/download.

[5] 国家食品药品监督管理总局. 药物临床试验数据现场核查要点[EB/OL]. （2015-11-10） [2021-03-29]. https：//www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/images/ MjAxNcTqMjI4usW5q7jmuL28i5kb2N4.docx.

[6] ICH. Quality guidelines [EB/OL]. [2021-03-29]. https：//www. ich.org/page/quality-guidelines.