生脉胶囊对老年慢性心力衰竭患者心室重构和心肌纤维化的影响

李晓敏，李文华

(1.江苏大学附属武进医院药事科，徐州医科大学武进临床学院药事科，常州 213001；2.江苏大学附属武进医院心内科，徐州医科大学武进临床学院心内科，常州 213001)

慢性心力衰竭(心衰)为心脏内科常见病，是由于病理性心脏重构引发心脏功能收缩障碍，动脉系统的血液灌注不能满足机体需求而导致的一组临床症候群[1]。慢性心衰发病率随着患者年龄的增大而升高[2]。心肌重构和心肌纤维化已被证实在慢性心衰病情恶化进程中发挥着重要作用[3]。生脉胶囊为一种具有益气复脉、养阴生津的中药，本研究用来治疗老年慢性心衰，观察其治疗效果及对患者心肌重构和心肌纤维化的影响，旨在为临床治疗老年慢性心衰提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用前瞻性随机对照研究，纳入82例老年慢性心衰患者，采用随机数字表法均分为2组，各41例。研究设计经医院医学伦理委员会审批通过。观察组：女16例，男25例；年龄为60～80岁，平均(69.29±5.46) 岁；病程为2～12年，平均(6.82±1.61) 年；美国纽约心脏病协会(NYHA)分级：Ⅱ、Ⅲ级分别为31、10例；原发心脏疾病：23例为冠心病，11例为肺心病，3例为高血压性心脏病，1例为扩张型心肌病。对照组：男14例，女27例；年龄为61～79岁，平均(68.81±6.02) 岁；病程为1～11年，平均(6.98±1.72) 年；NYHA分级：Ⅱ、Ⅲ级分别为28、13例；原发心脏疾病：25例为冠心病，12例为肺心病，2例为高血压性心脏病，2例为扩张型心肌病。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]诊断标准；②NYHA心功能分级[5]为Ⅱ～Ⅲ级；③年龄≥60岁，性别不限；④患者及家属对本研究知情同意。排除标准：①急性心衰、心脏瓣膜病、先天性心脏病者；②基线6 min步行测试值<150 m者；③合并脑出血、脑梗死等心脑血管疾病急性期者；④严重高血压难以控制者；⑤合并认知障碍、精神性疾病或因其他原因不配合者；⑥伴有严重肝、肺、肾功能障碍者；⑦合并免疫性疾病、造血系统疾病和恶性肿瘤者；⑧心脏手术史患者。

1.3治疗方法 对照组给予西医常规治疗，包括戒烟戒酒、充分休息、限盐、感染防控治疗。其次给予酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司，规格：25 mg×20 s)，口服，每次50 mg，每日2次；替米沙坦片(北京巨能制药有限责任公司，规格40 mg)，口服，每次40 mg，每日2次；螺内酯片(江苏正大丰海制药有限公司，规格：20 mg)，口服，每次20 mg，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上加用生脉胶囊(正大青春宝药业有限公司，规格：0.3 g)，口服，每次3粒，每日3次。4周为1个疗程，2组均连续治疗3个疗程后评估疗效。

1.4观察指标

1.4.1生活质量 采用慢性心功能不全QOL量表(MLHFQ)[6]统计患者治疗前后的生活质量，量表共包含21个条目，包含身体领域和情绪领域，每个条目分数为0～5分计分法，总分为0～105分，分数越高，提示患者生命质量越差。测量患者治疗前后的6 min步行距离。

1.4.2影像学指标 采用常规超声法测定患者治疗前、后的心室重构指标，包括左室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)和左心室收缩末期容积(LVESV)。

1.4.3血液指标 抽取患者治疗前、后的晨起空腹外周静脉血6 mL，分离血清，保存，待检。采用酶联免疫吸附法(Elisa)检测患者治疗前后的血清结缔组织生长因子(CTGF)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和转化生长因子β1(TGF-β1)水平，采用放射免疫法检测患者治疗前后的血清透明质酸(HA)、Ⅰ型前胶原(PCⅠ)、层黏连蛋白(LN)和Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平。采用全自动生化分析仪检测血清炎症因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)水平。以上操作均由固定检验人员严格按照试剂盒说明书完成。

1.4.4疗效标准 根据患者心功能改善情况[7]进行评价。经治疗后患者心力衰竭基本控制或NYHA心功能较治疗前提高2级以上为显效；经治疗后心功能提高1级或症状及体征部分缓解判定为有效；经治疗后心功能未变化或症状无改善甚至加重为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

2 结果

2.1临床疗效 观察组总有效率为95.12%，显著高于对照组的80.49%，差异有统计学意义(χ2=4.100，P=0.043<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 (n=41)

2.2生活质量 治疗前，2组MLHFQ评分和6 min步行距离比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，2组MLHFQ评分均显著减少，6 min步行距离显著增加，且观察组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组生活质量比较

2.3心功能指标 2组治疗前各项心功能指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组LVEDD、LVESV和LVESD均较治疗前显著降低，LVEF较治疗前显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组心脏功能比较

2.4心肌纤维化指标 2组治疗前各项心肌纤维化指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后血清CTGF、MMP-2和TGF-β1、HA、PCⅠ、LN和PCⅢ水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后各水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4和表5。

表4 2组CTGF、MMP-2和TGF-β1水平比较

表5 2组HA、PCⅠ、LN和PCⅢ水平比较

2.5炎症指标 2组治疗前血清TNF-α和IL-1β水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组血清TNF-α和IL-1β水平均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组较对照组显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者炎性指标比较

3 讨论

心衰为各种心脏病导致的心功能下降，患者临床主要表现为呼吸困难、乏力、心慌、运动量减少、心肌以及下肢水肿等，为一种进展性疾病。心衰患者发病率与年龄呈正相关，研究表明，在70岁以上的老年群体中，发病率高达10%以上，且患者5年内病死率达50%，成为了严重的公共卫生问题[8]。现代医学认为心室重构和心肌纤维化是心衰的病理基础，即心肌受到外来因素或长期处于缺血、缺氧状态等导致代偿性改变，包括心肌组织结构改变、心室壁厚度增加等[9]。因此，抑制心肌重构和心肌纤维化对改善心衰患者症状尤为重要。

心衰在中医中属于“胸痹”、“心悸”、“喘证”等范畴，禀赋薄弱、感染外邪、心阴受损、心阳耗竭是导致该病的原因，其病机为阳气亏损、瘀血阻滞，心之阳气不足，血脉失养、血行缓慢而瘀滞，水湿不化[10]。阳气虚衰弱为本，血水瘀滞为标，属虚实交错之证，因此，治疗该病应以温阳益气为主。心脉胶囊是由人参、麦冬、五味子组成的中成药，有益气复脉、养阴生津之功效，临床主治心律失常、心肌梗死以及心衰等。人参大补元气，补脾益肾，安神益智，生津止渴。人参中的有效成分人参皂苷有改善心肌缺血的作用，可降低血细胞比容和全血黏度，抑制冠状动脉形成，从而维持冠状动脉的正常血流[11]。动物实验研究显示，人参皂苷Rf1用于急性心肌梗死大鼠还可以动员其骨髓干细胞，增高外周血中干细胞数量，促进梗死部位修复，缩小梗死面积，明显减轻心室重构，达到保护心肌的目的[12]。韩冬等[13]研究显示，人参二醇组皂苷可明显降低心室重构大鼠的LVEDD，提高大鼠LVEF和短轴缩短率(FS)，降低大鼠心肌PCⅠ与PCⅢ型胶原比例，减少心肌间质MMP-2和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达。麦冬味甘，微苦，归心、肺、胃经，具有养阴生津、润肺止咳之效，可用于肺胃阴虚之干咳咯血、津少口渴，心阴不足之心悸易惊及热病后期热伤津液等治疗。现代药理学研究显示，麦冬可稳定心肌细胞膜，减少细胞浆乳酸脱氢酶外漏，还可以扩张周围血管，减少心脏负荷，增加心肌收缩力，提高心肌耐缺血和血氧能力，增加冠脉血流量和心输出量，从而改善心肌缺血状况[14]。麦冬总皂苷和各部位的提取物对改善炎症具有良好的作用。五味子为补益中药，有收敛固涩、益气生津、补肾宁心之效。胡彦武等[15]研究显示，五味子藤茎提取物具有保护肝纤维化模型大鼠及抗肝纤维化作用，能降低大鼠血清中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性，降低血清中LN、PCⅢ和HA水平，其抗纤维化作用机制可能是通过降低肝组织中TGF-β1 的表达，妨碍肝星状细胞(HSCs)的活性，进一步降低α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达水平，阻止肝纤维化时细胞外基质(ECM)的产生和蓄积。

本研究结果显示，观察组治疗后的总有效率为95.12%，显著高于对照组的80.49%，且观察组治疗后的MLHFQ评分显著低于对照组，6 min步行距离显著长于对照组，治疗后的LVEDD、LVESV和LVESD均较对照组显著降低，LVEF较对照组显著提高。提示在西药常规治疗基础上给予生脉胶囊治疗老年慢性心衰效果满意，可显著提高临床疗效和改善患者的生活质量，提高患者的运动耐量，改善患者的心肌重构指标。

CTGF作为间接影响因子，可能促进细胞增殖、调节肌组织中ECM的合成、诱导细胞表型转化、诱导细胞凋亡、促进血管生成，在慢性心衰患者血清中呈高表达，可影响心肌间质胶原的合成，加速心衰患者心肌纤维化进程[16]。MMP-2的主要作用是可降解PCⅠ和PCⅢ，在正常情况下呈低表达，当组织受损或处于病理状态时可迅速被激活，呈高表达，是反映心衰程度的重要指标[17]。TGF-β1为促纤维化生长因子，具有抑制弹性蛋白酶、胶原酶等分泌的作用，从而抑制PCⅠ等细胞外间质成分的降解[18]。PCⅠ和PCⅢ为ECM总量的90%以上，与HA和LN均可反映胶原代谢、积聚情况，是反映心肌纤维化程度的重要指标[19]。本研究结果显示，观察组患者治疗后的血清CTGF、MMP-2、TGF-β1、HA、PCⅠ、LN和PCⅢ水平均较对照组显著降低，提示生脉胶囊治疗老年慢性心衰可显著改善患者的心肌纤维化指标水平，抑制心肌纤维化进展。近年来研究发现，炎症反应也是慢性心衰的重要原因之一，在炎性反应持续刺激下，可引发左心室收缩功能障碍，促进心室重塑、内皮功能障碍，导致心肌损伤加重和心功能进一步受损[20]。TNF-α和IL-1β已被证实是导致心肌纤维化及心力衰竭发生的主要危险因素。TNF-α可通过诱导心肌细胞内过量超氧化物形成，从而刺激心肌细胞凋亡和细胞外基质过量沉积，IL-1β可增加纤维连接蛋白和相关胶原表达水平，进一步加重心肌纤维化[21]。本研究结果显示，2组治疗后的血清TNF-α和IL-1β水平均较治疗前显著降低，且观察组治疗后显著低于对照组，提示生脉胶囊可以通过下调血清炎症因子水平，抑制心肌纤维化进程。

综上所述，在西药标准化治疗的基础上加用生脉胶囊治疗老年慢性心衰可显著提高临床疗效，改善患者的生活质量及心功能，调节血清炎症因子水平，抑制心肌纤维化，有临床推广价值。