双歧杆菌四联活菌片联合甘草酸二铵肠溶胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效

段明玲，陈 皋，何绍慧，赵 越

(1.德阳市人民医院感染科，德阳 618000；2.西南医科大学附属医院感染科，泸州 646000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是在非酒精因素作用下产生的以肝实质细胞脂肪变性、肝炎等为主要临床和病理学特征的综合征，若不及时治疗，可发展为肝纤维化、肝衰竭、肝癌等，严重影响预后[1]。甘草酸二铵肠溶胶囊可有效减轻NAFLD患者肝脏炎症，促进肝细胞再生，保肝作用确切[2-3]。双歧杆菌四联活菌片可有效改善肠道功能紊乱，减少毒素的吸收，进而有效控制局部炎症，减轻肝功能损伤[4]。本研究旨在进一步探究双歧杆菌四联活菌片联合甘草酸二铵肠溶胶囊治疗NAFLD的疗效及对患者血清核转录因子κB(NF-κB)、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、白细胞介素-6(IL-6)水平的影响，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取德阳市人民医院(以下简称我院)内分泌科收治的NAFLD患者153例，男性90例，女性63例，年龄为30～60岁，平均(45.9±4.8)岁；体质量指数(BMI)为23.4～28.3 kg·m-2，平均(26.5±1.3) kg·m-2；病程为1～6年，平均(3.7±1.1) 年。符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[5]中NAFLD的相关诊断，酒精摄入量未超标(女性<70 g乙醇·周-1，男性<140 g乙醇·周-1或无饮酒史)，有肝细胞弥漫性脂肪变的影像学、组织学依据。排除标准：近期有过降酶、保肝、降脂药物使用史者；伴血色病、肝豆状核变性等遗传性疾病者；伴肝脏占位性病变或恶性肿瘤、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、病毒性肝炎、药物性肝病等疾病者；伴库欣综合征、甲状腺功能减退症、全胃肠外营养、炎性肠病等其他可致脂肪肝的情况者；孕产妇；对双歧杆菌四联活菌、甘草酸二铵等研究药物过敏者；伴心脑血管等其他器官病变的原发性疾病者；精神病及认知障碍或合并严重感染者等。根据治疗方法的不同将所有患者分为观察组(78例)和对照组(75例)，2组性别、年龄、BMI、病程等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均对本研究方案知情，且本研究经本院医学伦理委员会审核通过并全程监督。

1.2治疗方法 2组入组后均完善各项检查，进行健康教育，予以饮食指导(低脂)，纠正不良生活习惯，禁止饮酒，适当运动，保持规律作息等基础治疗，对照组在此基础上予以甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg(正大天晴药业集团股份有限公司，规格：50 mg)，每日3次。观察组在对照组治疗的基础上予以双歧杆菌四联活菌片1.5 g(杭州远大生物制药有限公司，规格：0.5 g)口服，每日3次。2组均连续治疗4周。

1.3检测指标 使用全自动生化分析仪(P800，瑞士罗氏公司)及配套试剂检测2组血清肝功能指标[包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、谷氨酰转肽酶(GGT)]、血脂[包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]水平。采用酶联免疫吸附(Elisa)法检测2组治疗前、后的血清NK-κB、LPS、IL-6水平(试剂盒购自杭州荧光泰有限公司)。

1.4疗效判断标准 据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]可将2组治疗4周后的疗效分为显效(B超检查显示肝脏回声正常，肝功能指标水平恢复正常范围，肝区疼痛、食欲减退等症状基本消失或明显改善)、有效(B超检查显示肝脏回声无明显变化，肝功能指标水平明显下降但未恢复正常范围，相关临床症状有所改善)和无效(B超检查显示肝脏回声无明显变化，肝功能指标水平未降低，相关临床症状未得到改善，甚至恶化)，总有效率(%)=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

2 结果

2.12组临床疗效比较 治疗后，2组总有效率经χ2检验比较，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.22组血脂水平比较 治疗后，观察组血清TC、TG和LDL-C水平均显著低于对照组，而HDL-C水平显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组血脂水平比较

2.32组血清肝功能指标比较 治疗后，观察组血清肝功能指标水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组血清肝功能指标比较

2.42组血清NK-κB、LPS、IL-6水平比较 治疗后，观察组血清NK-κB、LPS和IL-6水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组血清NK-κB、LPS、IL-6水平比较

2.52组肠道菌群变化情况比较 治疗后，观察组乳酸菌、双歧杆菌水平均显著高于对照组，大肠杆菌、肠球菌水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组肠道菌群变化情况比较

2.6不良反应发生率比较 治疗期间，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 不良反应发生率比较

3 讨论

NAFLD的发病机制复杂，有学者[7-8]认为其发生发展与脂质代谢紊乱、氧化应激、系统性炎症等密切相关。此外，相关研究[9-10]证实，“肠-肝轴”学说在NAFLD发生发展中发挥着重要作用，肠源性内毒素血症、肠道菌群失调移位等所致级联放大炎症反应不仅破坏肠黏膜的完整性，还可直接损害肝细胞。因此，NAFLD患者治疗过程中应当注重调脂、抗炎、改善肠道微生态及肝功能等，临床多用保肝药物对NAFLD进行积极干预，并对患者进行饮食指导、助其纠正不良生活习惯等，但关于NAFLD的治疗目前尚无公认的特效药物，治疗形势严峻。近年来，肠道益生菌辅助治疗为提高NAFLD的临床治疗效果提供了一种新选择[11]。

甘草酸二铵为卵磷脂、中药甘草有效成分的第三代提取物的混合物，可选择性降低磷脂酶A2、脂加氧酶活性，抑制炎性介质前列腺素、白三烯等的生成，进而减少肝内脂质、血脂含量，减轻肝细胞损伤，但单用其治疗NAFLD的疗效不甚理想[12]。双歧杆菌四联活菌片是由蜡样芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌、婴儿双歧杆菌、粪肠球菌组成的复方微生态制剂，服用后四菌可定植于肠黏膜，经磷壁酸与肠黏膜上皮细胞紧密结合，形成人为的肠道菌群生物屏障，降低肠道渗透性，对宿主肠道起保护和免疫支持作用，防止来自肠道的内毒素、氨、吲哚等大量进入肝脏而破坏肝脏组织，同时增强机体免疫功能，可有效抑制NAFLD进展，提高临床疗效[13]。此外，谢小月等[14]研究指出，双歧杆菌四联活菌片可有效改善肝损伤患者肠黏膜屏障功能，促进肝功能恢复。本研究结果显示，治疗4周后，观察组总有效率高于对照组，血清肝功能指标、TC、TG和LDL-C水平均显著低于对照组，而HDL-C水平显著高于对照组，提示双歧杆菌四联活菌片联合甘草酸二铵肠溶胶囊治疗NAFLD，可有效改善患者肝功能及血脂代谢，并提高临床疗效。

NAFLD患者肠道菌群紊乱、肠道屏障受损，使得LPS易位进入体循环，并经NK-κB相关通路介导炎症反应，造成肝细胞生物膜损伤，促进肝脏炎症反应产生，导致炎症介质IL-6异常分泌，从而协同放大炎性级联反应[15-17]。本研究结果显示，治疗后，观察组血清NK-κB、LPS和IL-6水平均显著低于对照组，乳酸菌、双歧杆菌水平均显著高于对照组，大肠杆菌、肠球菌水平均显著低于对照组，提示加用双歧杆菌四联活菌片可改善肠道屏障功能及肠道菌群，抑制炎症反应。分析其原因可能为：甘草酸二铵主要成分为18α-甘草酸二铵盐，其化学结构与醛固酮的类固醇环相似，可发挥类固醇样作用，产生较好的抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能的作用[18]。此外，双歧杆菌四联活菌片中嗜酸乳杆菌、婴儿双歧杆菌、粪肠球菌为肠道主要益生菌，可促进机体对维生素、糖、脂肪、蛋白质等营养物质的吸收、利用，亦可阻止有害菌的入侵，有效调节宿主菌群失调，增强肠道黏膜局部防御力、抗感染力，进而减少或预防内毒素血症发生，修复受损肠黏膜上皮，改善肠道功能紊乱，促进肠道形态、功能的完整性逐渐恢复和维持，同时降低其渗透性，减轻炎症反应，调节肠道菌群[19-20]。治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示加用双歧杆菌四联活菌片不会增加不良反应，安全性良好，分析原因与其可增强机体免疫、提高患者的耐受能力有关。

综上所述，歧杆菌四联活菌片联合甘草酸二铵肠溶胶囊治疗NAFLD，可有效降低患者血清NK-κB、LPS和IL-6水平，改善患者肠道屏障功能、肝功能及血脂代谢，抑制机体炎症反应，并提高临床疗效，安全性良好。