阿戈美拉汀致患者谵妄、幻觉一例

白延宁，孙 宝，张媛媛，乔 逸，杨志福

0 引言

药物是谵妄、幻觉常见的诱发因素，其中镇静剂、抗组胺药、抗菌药物、抗胆碱能药和抗抑郁药最常引发神经系统(包括谵妄)不良反应[1]。阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，研究显示,其对重度抑郁症效果明显，并能有效改善睡眠参数，在临床上显示出很好的应用前景[2]。现有文献未报道与阿戈美拉汀有关的谵妄、幻觉不良反应。现对我院老年病科1例阿戈美拉汀引发谵妄、幻觉的病例报道如下。

1 病例资料

患者，男，89岁，主因发作性胸闷、气短18年，排尿困难1月余于2020年1月2日入院。既往慢性阻塞性肺疾病、胸腔积液(双侧)、动脉粥样硬化、体位性低血压、右肺中叶综合征等病史。2004年6月在我院行“双腔起搏器植入术”，此后因胸闷、气短多次入住我院治疗，院外规律口服“氯吡格雷片、曲美他嗪片、阿托伐他汀钙片”。2011年行冠脉造影检查后诊断为冠心病。1个月前患者因尿潴留留置导尿管并入院治疗，诊断为泌尿系感染、双侧胸腔积液、低蛋白血症，给予抗炎、胸腔置管引流及补充白蛋白等治疗。此次为进一步治疗，我院门诊以“冠心病”收入院。

入院查体：体温：36.5 ℃，脉搏：72次/min，呼吸：18次/min，血压：105/60 mmHg。双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。听诊心率72次/min，心律齐，未闻及早搏，心音可，无异常血管征。左锁骨中线距胸骨中线8 cm。腹部平坦，全腹无压痛、反跳痛，无肌紧张，移动性浊音阴性，Murphy征阴性，全腹未扪及包块，肝、脾肋下未及。听诊肠鸣音正常。2017年11月17日心脏超声检查：EF 61%；起搏器安置术后(双腔)，起搏器导丝位置正常；主动脉瓣钙化；主动脉硬化；室间隔略增，考虑高血压所致；左室舒张功能减低，收缩功能正常。2019年12月9日腹部超声：双侧胸腔积液(中量)。初步诊断：1.冠状动脉粥样硬化，阵发性心房纤维性颤动，心脏起搏器安装术后状态，不稳定性心绞痛，心功能Ⅲ级；2.前列腺增生；3.泌尿系感染；4.慢性阻塞性肺疾病；5.胸腔积液(双侧)；6.动脉粥样硬化；7.体位性低血压；8.右肺中叶综合征；9.低蛋白血症。

2 治疗

积极完善血常规、尿常规、粪常规，肝肾功、血脂、血糖，心电图检查、胸部X线检查、超声心电图检查等辅助检查。给予非那雄胺片(5 mg，qd)、盐酸曲美他嗪片(20 mg，tid)、复方阿嗪米特肠溶片(2片，tid)、叶酸片(5 mg，tid)、甲钴胺片(500 μg，tid)、多糖铁复合物胶囊(150 mg，qd)、普瑞巴林胶囊(75 mg，bid)、盐酸多巴胺注射液(100 mg，bid)等药物治疗，同时患者抑郁伴失眠(夜休较差)状态，给予阿戈美拉汀片(阿美加，25 mg，每晚1次)治疗改善抑郁、睡眠状态(第1天)。1月3日行超声检查示：胸腔积液(双侧)，给予胸腔穿刺置管，放胸水减轻肺部压迫，放胸水后补充人血白蛋白，同时明确胸水性质，除外心衰、感染及肿瘤等因素引起胸腔积液。继续给予阿戈美拉汀片治疗改善抑郁伴睡眠情况(第2天)。1月4日患者入院后检查结果回报：白细胞4.17×109/L；红细胞2.96×109/L；血小板100×109/L；中性粒细胞百分率55.9%；血红蛋白97 g/L；白蛋白29.5 g/L；尿素8.03 mmol/L；肌酐88 μmol/L；钾3.17 mmol/L；钠138.4 mmol/L；葡萄糖5.04 mmol/L；氯98.2 mmol/L；N端-B型钠尿肽前体339.10 pg/ml。继续给予阿戈美拉汀片治疗(第3天)。1月5日家属诉患者昨夜看见病房天花板上有人行走，情绪烦躁不安，今晨在睡梦中朗诵诗词等。主管医师怀疑与药品阿戈美拉汀片有关，立即给予停药处理，同时请临床药师会诊。

临床药师会诊建议：1.患者入院治疗3 d后(第3天晚上)出现谵妄、幻觉，考察这3 d患者的用药史(非那雄胺片、盐酸曲美他嗪片、复方阿嗪米特肠溶片、叶酸片、甲钴胺片、多糖铁复合物胶囊、普瑞巴林胶囊、盐酸多巴胺注射液、阿戈美拉汀片)，查阅药品说明书及相关书籍、文献后，考虑可能与阿戈美拉汀片有关，现已停药，继续观察；2.建议请神经内科、心身科会诊排除脑血管疾病与心理疾病。神经内科会诊意见：患者目前血压偏低、静脉泵入多巴胺治疗。查体欠合作，认识家人，四肢可见自主活动，有时大便不自知。建议酌情行头颅CT或头颅MRI+DWI+MRA检查。心身科会诊意见：患者有带状疱疹，近期曾服用普瑞巴林、阿戈美拉汀等药物，今日出现幻觉，主要为幻视，看到墙上有格子、空中飘着塑料袋等，考虑与药物不良反应有关，停用相关药物后，患者幻觉改善，但烦躁，脾气大，诉身体疼痛，睡眠较差，时间、地点定向力差。精神检查不能深入，多问少答。建议积极治疗器质性疾病，完善甲状腺功能、头颅影像学、脑电图、睡眠呼吸监测等检查以排除患者身体器质性病变。

1月7日，患者停用阿戈美拉汀片2 d后，谵妄症状较前减轻，神志反应可，精神欠佳，患者气喘，无咳嗽、咳痰，无胸闷、心前区不适。查血常规：白细胞4.69×109/L；红细胞3.09×109/L；血小板131×109/L；血红蛋白104 g/L；大便潜血试验阳性；血凝全套：D-二聚体1.53 mg/L、活化部分凝血活酶时间29.70 s，余阴性。鉴于患者谵妄、幻觉症状减轻，高龄，体位性低血压，因此没有进一步完善头颅CT或头颅MRI+DWI+MRA检查。治疗上继续给予吸氧、调节肠道菌群、纠正低蛋白血症、纠正贫血、平喘、营养支持治疗。

3 讨论

阿戈美拉汀是一种可以同时激动褪黑素MTI和MT2受体的激动剂，同时也可以拮抗5-羟色胺2C受体，从而改善睡眠时间，恢复昼夜节律，改善睡眠生理[3-4]。临床研究发现，阿戈美拉汀除可以改善患者的精神状态(如抑郁、焦虑等)外，还可以改善患者的睡眠质量，特别是伴有抑郁患者的睡眠状态[5-7]。该患者精神萎靡、心境低落、对周围事物缺乏兴趣、食欲明显下降且夜休较差，符合抑郁症临床表现，对该患者使用阿戈美拉汀不但可以改善精神状态，还可以促进睡眠。

阿戈美拉汀口服后主要经肝药酶CYP1A2代谢，CYP2C9和CYP2C19也参与阿戈美拉汀的代谢，但作用较小。因此，CYP1A2酶抑制剂或诱导剂可能会改变阿戈美拉汀生物利用度。考察该患者在服用阿戈美拉汀期间合用的其他药物(非那雄胺片、盐酸曲美他嗪片、复方阿嗪米特肠溶片、叶酸片、甲钴胺片、多糖铁复合物胶囊、普瑞巴林胶囊等)不会升高或降低阿戈美拉汀生物利用度，因此，可排除药物相互作用导致阿戈美拉汀血药浓度过高从而导致药物中毒的现象。

理论上，低蛋白血症时，游离药物浓度比正常时高，特别是对于在正常情况下与蛋白结合率高的药物。药物血浆蛋白结合率改变会引起临床效果改变。但是目前未见低蛋白血症影响阿戈美拉汀血药浓度的文献报道。仅在阿戈美拉汀说明书中提及：阿戈美拉汀血浆蛋白结合率为95%，与药物血浆浓度无关，不受个体年龄或者肾脏功能的影响。阿戈美拉汀对高血浆蛋白结合率药物的游离药物浓度没有影响，反之亦然。

阿戈美拉汀片说明书[不良反应]项表述：常见焦虑、梦境异常；不常见激越及相关症状、攻击行为、梦魇、躁狂/轻躁狂、意识混乱；罕见幻觉。此病例中患者出现幻觉，符合阿戈美拉汀片说明书[不良反应]项描述，但目前没有检索到阿戈美拉汀有致患者谵妄的报道。

谵妄是一种急性脑功能障碍综合征，临床特征主要表现为急性意识错乱，认知能力急剧下降，并在数小时或数日内波动。尽管注意力不集中被认为是谵妄的主要特征，但是所有的认知领域都是可变的。相关症状可能包括幻觉或妄想之类的知觉障碍、睡眠-觉醒周期障碍以及包括心率和血压不稳定性在内的自主神经检查结果[8-9]。本病的具体病因目前尚不明确，但是药物不良反应是患者发生谵妄最常见的诱因，同时，老年也是谵妄的一个高危因素[10]。尽管谵妄的患病率很高，但是谵妄经常未被识别和发现[11]。幻觉是老年患者常见的精神症状，常见诱因包括：视力损害、脑干紊乱、神经退行性疾病、使用药物、酒精和致幻剂等。尽管大多数幻觉都发生在白天和晚上[12-13]，但是幻视(复杂的夜间视觉幻觉)通常指的是完全或主要发生在晚上的幻觉，通常发生在突然从睡眠中醒来，《国际睡眠障碍分类》第3版将其归类为睡眠障碍[14]。本例患者在服用阿戈美拉汀片3 d后(第3天晚上)，忽然出现谵妄症状，患者体温、心率和动脉血氧饱和度正常，没有脱水或血清电解质紊乱的迹象，神经系统检查基本正常，没有运动侧偏和脑膜刺激的迹象，经神经内科、心身科和药剂科会诊后，基本排除了原发性神经系统疾病及合并用药引起的药物中毒。在没有任何其他可能诱发谵妄、幻觉的情况下，停用阿戈美拉汀后，患者谵妄、幻觉逐渐缓解消退，现有证据支持谵妄、幻觉与阿戈美拉汀片高度相关。

研究显示，药物不良反应的患病率随着年龄的增长而增加，65岁及以上患者因ADR相关问题住院治疗的人数是年轻患者的2倍[15]。临床医师给药前应详细问询老年患者的用药史、过敏史，警惕老年患者中公认的不良反应危险因素，以尽量减少其发生。注意药品说明书上老年用药注意事项，加强特殊人群患者的用药监测和个体化用药，协助临床医师制定给药方案，及时发现不良反应，促进临床合理用药。