三组肺鳞癌化疗方案的药物经济学分析与应用研究

□ 刘志伟 LIU Zhi-wei 谢静静 XIE Jing-jing 田敬林 TIAN Jing-lin

肺鳞状上皮细胞癌(肺鳞癌)由于早期发现困难，故大 多数患者确诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会，临床上以化疗、放疗、分子靶向治疗和生物治疗为主[1]。目前用于缓解症状的一线治疗方案主要有GP方案，吉西他滨联合顺铂；TP方案，紫杉醇联合顺铂；以及近年来应用的白蛋白紫杉醇联合顺铂治疗方案，目前有关这三组化疗方案治疗效果与经济性对比报道较少[2]。本研究采用回顾性分析方法对三组化疗方案进行药物经济学分析，从而找出成本低、疗效好的方案，为患者减轻经济负担，促进临床合理用药。

资料与方法

1.一般资料。选取本院2017年1月—2019年12月经病理细胞学确诊的肺鳞癌住院治疗患者作为研究对象，从医院电子病例系统中收集患者及治疗信息。纳入标准：年龄在39～69岁之间，心电图正常，无严重肝肾功能不全、血液病及其他影响治疗的疾病，所患合并症数量和程度无明显差异，对化疗药物耐受且无禁忌的患者。最终选取符合条件的患者122人，依据其实际治疗方案将其分入3个治疗组：A组GP(吉西他滨+顺铂)方案，43例；B组TP(紫杉醇+顺铂)方案1，38例；C组TP(白蛋白紫杉醇+顺铂)方案2，41例。3组患者基本情况见表1。

表1 患者基本情况

2.治疗方案。A组使用吉西他滨与顺铂联合治疗，吉西他滨剂量为1250mg/m2(第1、8天)，顺铂剂量为75mg/m2；B组使用紫杉醇与顺铂联合治疗，紫杉醇剂量为150 mg/m2，顺铂剂量为75mg/m2；C组使用白蛋白紫杉醇与顺铂联合治疗，白蛋白紫杉醇剂量为135mg/m2，顺铂剂量为75mg/m2[3]。3组患者均以21天为1个疗程，2个疗程后评价治疗方案的临床疗效及不良反应。

3.疗效判定。根据RECIST1.1标准[4]结合CT检查疗效判定如下，完全缓解(CR)：患者肿瘤均消失；部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%，且无新病灶发生；稳定(SD)：肿瘤最大直径总和缩小≤30%，增大≤20%；进展(PD)：肿瘤最大直径总和增加≥20%，或治疗后出现病变。对患者入院情况进行评分，经一个疗程后再进行评分，疗效标准中CR与PR 为有效，SD 与PD 为无效，总有效率(RR)=(CR+PR)人数/治疗总人数×100%。

4.不良反应。化疗方案的不良反应按照世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性毒性和亚急性毒性分级标准来评价[5]。

5.成本确定。按照药物经济学所研究成本的特性，某一特定方案或药物治疗所消耗的资源价值即成本，包括直接成本和间接成本[6]。本研究仅统计直接成本，包括药品费用、辅助费用和检查费用。三组化疗方案的成本均按2个疗程、每个疗程21天统计，以平均每疗程的费用来计算。药品费用(C药)=化疗方案的药品费用+不良反应所用的药品费用；辅助费用(C 辅)=治疗费+护理费+耗材费等；检查费用(C检)=治疗前后相关的检查与检验成本(包括血常规、血生化、肿瘤系列、CT、心电图等)，见表2。

结果

1.临床疗效。三组化疗方案的完全缓解例数都为0，有效例数等于部分缓解例数，排除化疗方案之外影响有效率的主要因素。三组有效率分别为A组23.26%、B组23.68%、C组34.15%，C组的有效率最高，其次是 B 组，A组最低，见表3。

表3 三组化疗方案的临床疗效

2.不良反应。三组化疗方案的不良反应主要有胃肠道反应、贫血、白细胞减少、血小板减少、乏力、中性粒细胞减少、外周感觉神经毒性与脱发等。A组和B组不良反应发生率最高的为脱发，C组不良反应发生率最高的为贫血与外周感觉神经毒性，见表4。

表4 三组化疗方案不良反应发生情况[n(%)]

3.成本-效果分析。成本-效果分析采用成本(C)和效果(E)的比值来表示每获得1个单位效果所需要的净成本[7]，ΔC/ΔE是以最低成本为参照，其他方案与之对比而得到的增量-成果比，C/E=总成本/有效率。C/E越小表示单位效果所需成本越低，该方案实施越有意义；ΔC/ΔE越小表示增量效果所需追加的成本越低，该方案实施同样更有意义。经统计分析，B组C/E值最小，其次是A组，C组最大，以A组为参照，B组的ΔC/ΔE值远低于C组，见表5。

表5 三组化疗方案的成本-效果分析

4.敏感度分析。敏感度可以检验参数的不确定性对成本-效果分析结果的影响程度。本研究三组化疗方案的总成本为19142.22元，药品总费用(C药)=15619.5元，占总成本的81.60%，辅助总费用(C辅)=1210.72元，占总成本的6.32%，检查总费用(C检)=2312.00元，占总成本的12.08%。从上述费用分配中可以得出，C药对结果分析影响最大，故对其进行敏感度分析。近年来随着药品价格的不断下调及各种诊疗费用的上调，药品费用在治疗中所占的比例逐渐降低。现假设药品价格下调10%，其余价格上调10%，且有效率不变进行敏感度分析。经统计分析，B组C/E值最小，其次是 A组，C组最大，以A组为参照，B组的ΔC/ΔE值亦远低于C组，结果与成本-效果分析相似。由此可知，药费等参数的变化对成本-效果比及增量成本-效果比的影响不大，药品价格的降低不会影响分析结果，因此成本-效果分析的结果是可靠的，见表6。

表6 三组化疗方案的敏感度分析

讨论

肺鳞癌是发病率较高的恶性肿瘤，约占肺癌发病率的30%，每年都有所增长，死亡率较高[8]。早期的肺鳞癌可以用手术切除的方法达到根治的目的[9]，晚期的肺鳞癌可以采用化疗、放疗或分子靶向治疗的方法，其中以铂类为基础的二联化疗方案是最主要的方法，如GP方案和TP方案[10]。目前临床上应用的化疗方案有多种，给患者带来了沉重的经济负担，因此如何选择最佳的化疗方案就成为一个重要问题。成本-效果分析的目的是比较各种方法达到特定临床疗效时的经济成本，是药物经济学常用的评价方法[11]。关于肺鳞癌的治疗不仅要考虑药物的有效性与安全性，同时也要考虑经济性，如何以最小的成本获得最佳的疗效。本研究比较了临床上一线治疗的3种化疗方案，结果显示B组(紫杉醇+顺铂)的C/E值最小，实施最有意义，A组(吉西他滨+顺铂)的C/E值与B组比较接近，两种化疗方案都较为理想， 值得临床推广。

顺铂为金属铂类化合物，临床使用率较高，其作用是与DNA 交叉结合后控制后者的复制，不过单独使用临床有效率较低[12]，不良反应主要包括恶心、呕吐、肾毒性、骨髓抑制与周围神经炎等[13]。紫杉醇来源于红豆杉或短叶紫杉等树皮，属于抗微管药物，其作用是诱导癌细胞形成组织微管，微管聚集破坏癌细胞的有丝分裂，并抑制微管网重组，避免癌细胞分化、增殖，从而导致凋亡[14]。吉西他滨为嘧啶核苷酸类新型抗代谢药，在机体代谢为二磷酸核苷、三磷酸核苷等后，抑制核苷酸还原酶的活性，切断DNA 的供应从而加速细胞凋亡[15]。与顺铂联用作用于S期细胞，抑制新血管增生及DNA复制，进而控制肿瘤增生。本研究显示A组(吉西他滨+顺铂)与B组(紫杉醇+顺铂)的临床有效率基本一致且较高，这表明吉西他滨或紫杉醇联合顺铂治疗均能够加强作用，阻止癌细胞的分裂与增殖，同时增强药效敏感性，提高临床疗效。白蛋白紫杉醇为半合成紫杉醇类药物，活性成分是紫杉醇，白蛋白为其载体，由于癌组织对白蛋白的高主动摄取，通过gp60穿胞途径其酸性分泌蛋白(SPARC)与癌细胞外间质结合，使得肿瘤内外的药物浓度提高[16]，同时也避免了普通紫杉醇制剂中的蓖麻油等辅料导致的过敏反应。本研究显示，C组(白蛋白紫杉醇+顺铂)的临床有效率显著高于其他两组，说明白蛋白紫杉醇的疗效较好，且安全性较高，故对于体质弱且不耐受的患者，如经济允许可优先考虑选择白蛋白紫杉醇+顺铂联合治疗。

鉴于当前肿瘤发病率的上升，各种化疗方案的审核与应用逐渐被医务工作者所关注。随着药学服务的开展及医院信息化建设的不断推进，具有审核、拦截作用的合理用药软件正受到大家的重视[17]。我院目前就依托临床知识库的用药规则对化疗药实行人工审核，内容包括适应证、溶媒溶度、用法用量、配伍禁忌与肝肾功能不全等。针对上述三组化疗方案首先要排除禁忌，如检验指标中的中心粒细胞值<1.5*109/L时需禁用吉西他滨与紫杉醇。化疗方案的审核以相关指南为指导原则，用药剂量根据体表面积来计算。溶媒种类对药物的稳定性非常重要，使用不适宜的溶媒易产生变色、浑浊、结晶沉淀、络合与降解等现象，影响药物的疗效，甚至导致不良事件的发生。同种药物剂型不同，所选择的溶媒也不同，如紫杉醇制剂的三种剂型，普通紫杉醇可选择氯化钠注射液(NS)、5%葡萄糖注射液(5%GS)与葡萄糖氯化钠注射液(GNS)，紫杉醇脂质体只能选择5%GS，而白蛋白紫杉醇只能选择NS[18]。有些对给药时长有要求的要选择合适的溶媒剂量，如吉西他滨要在30分钟内输注完，所以溶媒剂量应在250ml以下。最后根据化疗方案决定给药顺序，如为了降低毒性，增强疗效，可以采用紫杉醇→顺铂；如为了降低过敏反应，先用小剂量进行过敏试验，包括紫杉醇、利妥昔单抗与门冬酰胺酶等。

综上所述，三组化疗方案在肺鳞癌的治疗中各有优点，在实际应用中如何扬长避短，体现方案应有的价值，是我们每个医务人员需要思考的问题。随着医药科技的进步，会有很多新的抗癌药物进入市场，有些药物虽然疗效不错，但由于价格昂贵，限制了临床使用范围，借助药物经济学的方法对各化疗方案进行分析，找出适合患者的治疗方法，从而更好地为患者服务。