甲苯磺酸瑞马唑仑和咪达唑仑辅助椎管内麻醉术中镇静效果的比较

张玉姣，刘桂林，胡敬利，焦宏梅，史斌，张林

(1.青岛大学，山东 青岛 266555；2.临沂市肿瘤医院麻醉科，山东 临沂 276000)

0 引言

椎管内麻醉是最常见的外科手术麻醉方式之一，尤其是在下肢手术的麻醉中因具有操作简便、阻滞完善、镇痛良好、易于管理、对患者生理机能干扰小等优点而被广泛采用。但是实施椎管内麻醉患者由于围术期是清醒状态，术前的紧张焦虑、麻醉时恐惧不安、术中操作和不良刺激均可引起患者发生应激反应，引起一系列的病理生理变化，甚至发生术中谵妄、认知功能障碍而不能配合手术[1]。为使手术顺利进行，减轻患者的紧张焦虑情绪，更舒适的配合手术，我们常常在围术期特别是术中辅助应用一些镇静药物如丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪定等，使患者术中入睡，产生顺行性遗忘，以消除对术中的不良记忆，对此国内学者做过比较多的研究[2]。瑞马唑仑是麻醉领域的一项创新药，是一种新型苯二氮 类的超短效静脉镇静催眠药，在2019年12月27日由中国国家药品监督管理局(NMPA)批准国内上市主要用于门诊日间及胃肠镜检查手术的镇静[3]；日本在2020年1月23日也批准瑞马唑仑用于成人患者的全身麻醉[4]，美国食品药品监督管理局(FDA)在2020年7月批准用于<30min以内程序性镇静的诱导和维持[5]，相比之下对于瑞马唑仑的药物研究和临床应用，国内处于领先水平。目前对瑞马唑仑研究的文献资料很少，国内外学者们正逐渐开展对此药物的深入研究。我们通过查阅目前国内外资料，尚未发现关于瑞马唑仑辅助椎管内麻醉外科术中镇静的报道，因此本文作者拟通过与咪达唑仑比较，探讨瑞马唑仑辅助椎管内麻醉镇静的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取从2020年5月至2020年10月在青岛大学附属医院行膝关节置换手术的患者60例，其中男性28例，女性32例，年龄45-65岁，运用随机数字表法随机分为两组：咪达唑仑组(M组)和瑞马唑仑组(R组)，每组各30例。研究对象排除标准[1,2]：①有严重的循环系统疾病和呼吸系统疾病的患者；②肝功，肾功重度功能不全者；③有睡眠呼吸暂停综合征等通气功能障碍的患者；④心电图有窦性心动过缓或房室传导阻滞的患者；⑤患者长期服用镇静催眠药物的；⑥对苯二氮类药物过敏者精神分裂症，严重抑郁症患者。本研究经青岛大学附属医院医学伦理委员会批准，并与患者及家属签署知情同意书。

1.2 研究方法

①一般处理：术前禁食、禁饮6h，入室后连接Philips MP50多功能监护仪监测患者平均动脉压(MAP)，心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、呼吸频率(RR)并同时连接该系统配套的BIS模块以及ASPECT标准的四电极标准的传感觉监测脑电双频指数(BIS)，待安静5min后，记录上述参数基础值。②麻醉管理：协助患者取手术患肢一侧卧位，定位腰3-腰4(L3-L4)椎间隙行蛛网膜下腔穿刺，一次性注入0.66%的重比重罗哌卡因腰麻液2.5mL并置硬膜外导管。椎管内操作完成后协助患者恢复平卧位并予鼻氧管吸氧，氧流量4-6L/min。当阻滞平面稳定在胸10(T10)高度时开始给予镇静药物。M组给予咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司生产，产品批号MZ200406)总量0.05 mg/kg，并在5min泵注完成，继以0.05mg/kg/h持续泵注至BIS值下降至75，然后逐渐调整输注速度使BIS值维持在60-80之间[6]。R组给予瑞马唑仑(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，产品批号200419AK)0.1mg/kg静脉注射，继以5μg/kg/min持续泵入至BIS值下降至75，然后逐渐调整输注速度使BIS值维持在60-80[7]。手术期间不再给予其他镇静镇痛药物，两组患者均于术中缝皮时停止泵注，待患者意识清醒后送入PACU。③术中不良事件处理：当SpO2<90%时予面罩加压给氧，如效果不佳，可放置口咽通气道，必要时备喉罩或气管导管；若平均动脉压低于基础值20%，静脉注射麻黄碱6mg/次。若血压高于基础值20%，予以乌拉地尔5mg/次。④观察指标：分别记录患者腰麻平面达到T10时(T0)、用药后BIS<75(T1)、手术开始 20min(T2)、停药时 (T3)、停药后 BIS>90(T4)的 MAP、HR、RR、SpO2直至手术结束。同时记录达到预期镇静深度的时间即从开始给药至BIS<75的时间，及清醒的时间即从泵注结束至BIS值>90的时间。记录低血压、呼吸抑制、苏醒烦躁、恶心呕吐等不良事件的发生次数。④统计学方法：采用SPSS 17软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验；P<0.05为比较差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本信息比较

两组患者基本信息年龄、身高、体重以及在麻醉阻滞平面稳定后T0时间的MAP、HR、RR数据均无统计学差异(P>0.05)，两组患者具有可比性，见表1。

表1 两组患者基本信息及T0时间的MAP、HR、RR数据(均数±标准差；±s)

表1 两组患者基本信息及T0时间的MAP、HR、RR数据(均数±标准差；±s)

基本信息 年龄(岁) 身高(cm) 体重(kg) MAP(mmhg) HR(次/min) RR(次/min)M 组 55.07±5.66 165.90±6.66 69.5±8.94 88.23±8.35 72.53±9.35 16.70±2.22 R 组 57.87±6.62 164.23±7.90 69.37±10.09 89.73±6.80 73.87±10.41 17.03±1.91

2.2 两组患者的达到预期镇静深度的时间和清醒时间

表2结果显示与M组相比，R组患者达到预期镇静深度(BIS<75)的时间和苏醒(BIS>90)的时间均比M组时间短，差异有显著统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 两组患者在用药后BIS<75的时间和停药后BIS>90的时间(±s)

表2 两组患者在用药后BIS<75的时间和停药后BIS>90的时间(±s)

注：*表示两组间各时间点相比较有统计学差异P<0.05，**为统计学差异P<0.01。

时间(min) BIS<75 BIS>90 M 组 7.55±1.65** 15.73±2.15**R 组 1.67±0.45 7.67±2.36

2.3 两组患者不同时间点的呼吸频率(RR)比较

表3分别比较两组患者组内T1、T2、T3、T4各时间点与T0时的呼吸频率P>0.05，差异无统计学意义，说明咪达唑仑和瑞马唑仑均无明显的抑制呼吸频率作用；而组间相比，在术中T2时，两组患者呼吸频率对比P<0.01，差异有显著统计学意义，在术中T3时，两组患者呼吸频率对比P<0.05，差异有统计学意义。虽然组内比较，应用咪达唑仑后在T2、T3时间点与T0相比无统计学差异，但数据显示在T2、T3时呼吸频率仍然有所下降，而通过两组之间数据比较，咪达唑仑呼吸频率下降更加明显，差异具有统计学意义，说明瑞马唑仑对呼吸频率影响更轻微，要优于咪达唑仑，见表3。

表3 两组患者在不同时间点呼吸频率变化(±s)

表3 两组患者在不同时间点呼吸频率变化(±s)

注：*表示两组间各时间点相比较有统计学差异P<0.05，**为统计学差异P<0.01。

RR(次/min) T0 T1 T2 T3 T4 M 组 16.70±2.22 17.00±2.97 15.70±2.14** 16.23±2.30* 17.07±2.03 R 组 17.03±1.91 18.10±2.52 17.77±2.25 17.50±2.27 18.00±2.67

2.4 两组患者不同时间点平均动脉压的比较

表4结果显示对于平均动脉压的比较，R组与T0时间的MAP相比组内有统计学差异P<0.05，其中T1、T2、T3时间MAP均有一定的下降，但是下降程度仍在小于基础值20%的范围之内。M组组内比较T1、T2、T3时间MAP也均有下降且具有统计学差异P<0.05，但同样也在基础值20%的范围。两组患者在T4时间MAP较T0时间比较均无统计学差异。两组患者组间MAP比较无统计学差异。说明无论是咪达唑仑还是瑞马唑仑，术中镇静均能使MAP有一定程度下降，且无需进行特殊处理，见表4。

表4 两组患者在不同时间点平均动脉压的变化(±s)

表4 两组患者在不同时间点平均动脉压的变化(±s)

注：#表示组内各时间点与T0比较有统计学差异P<0.05。

MAP(mmhg) T0 T1 T2 T3 T4 M 组 88.23±8.35 83.10±9.01# 83.07±7.07# 83.20±8.58# 84.03±8.17 R 组 89.73±6.80 85.2±9.47# 85.2±9.63# 84.3±9.79# 87.4±8.68

2.5 两组患者不同时间点心率(HR)比较

表5数据结果显示无论是咪达唑仑还是瑞马唑仑，对患者的心率均无明显的影响，组内和组间均无统计学差异P>0.05，见表5。

表5 两组患者在不同时间点心率的变化(±s)

表5 两组患者在不同时间点心率的变化(±s)

HR(次/min) T0 T1 T2 T3 T4 M 组 72.53±9.35 70.34±10.34 68.03±11.16 69±9.83 72.03±9.58 R 组 73.87±10.41 70.33±8.62 69.77±9.73 71.9±9.76 73.8±10.43

2.6 两组患者术中发生不良事件统计

表6瑞马唑仑有1例用完诱导剂量后病人发生咳嗽，未进行特殊处理即刻恢复；1例心率下降至48次/min，给予阿托品0.3mg静推后心率恢复正常；3例发生MAP下降大于基础值的20%给予麻黄碱6mg静脉注射后好转。咪达唑仑组有7例发生呼吸抑制，舌后坠导致上呼吸道梗阻，SP02下降至90%以下，通过托举下颌手法均有效缓解，其中有1例呼吸抑制后病人出现持续打嗝，直至停药患者完全苏醒后打嗝消失；另外咪达唑仑组有2例患者MAP下降大于基础值20%，给予麻黄碱6mg静推后改善；3例发生心率下降至小于50次/分，给予阿托品0.3mg静推后，均升高至>60次/min；5例苏醒时病人出现烦躁瞻忘。通过对两组患者术中发生不良事件发生率统计，可见咪达唑仑的不良反应的发生频率明显高于瑞马唑仑组，见表6。

表6 两组患者术中发生不良事件统计

3 讨论

研究结果显示应用瑞马唑仑的患者镇静深度与BIS值存在良好的相关性，在参照陈瑜[7]研究的不同浓度瑞马唑仑对老年患者全麻诱导镇静的影响以及我们前期临床应用剂量摸索，正式实验中我们采用剂量为：0.1mg/kg静脉注射，继以5μg/kg/min持续泵入的方式，结果发现用药后达到预期镇静深度的起效时间，以及停药后苏醒时间明显短于咪达唑仑，差异具有显著统计学意义P<0.01，在一项关于瑞马唑仑用于支气管镜检查的临床实验中，同样验证了我们的结果[13]。实验中瑞马唑仑诱导及苏醒迅速，考虑与其通过非特异性血浆酯酶的代谢途径有关，瑞马唑仑在用药1min左右就可以达血药浓度的峰值，代谢不经过肝脏，在体内无蓄积，平均滞留时间仅为咪达唑仑的1/7，其代谢产物主要经过肾脏来排泄[3,10,11]。

本研究的另一项结果显示瑞马唑仑及咪达唑仑对血压均有一定的抑制作用，和T0时的MAP相比，两组患者在用药后的T1、T2、T3时的MAP均有所降低，具有统计学差异(P<0.05)这与Rex DK[14]等进行的一项关于瑞马唑仑与咪达唑仑在结肠镜检查中辅助镇静效果评价的III期临床研究结果一致。我们的临床实验中瑞马唑仑组有3例患者出现血压下降大于基础值20%，且应用麻黄碱处理后好转，其余患者下降程度均在基础值20%以内，而且所有的患者呼吸，心率并没有受到影响，在一项样本量为20名志愿者的关于瑞马唑仑持续输注的药效学和药物动力学的研究，显示持续输注瑞马唑仑平均动脉血压下降24±6%，但在整个过程中始终保持自主呼吸，且心电图没有受到影响[15]，这也从侧面验证了我们的研究结论。咪达唑仑组则出现2例需要用麻黄碱处理的患者，通过两组间T1、T2、T3、T4各个时间点MAP对比，无统计学差异。而Rex DK等人的临床研究显示瑞马唑仑低血压发生率比咪达唑仑更小，但是在我们的对比实验中无法得出此结论，考虑可能是由于术中椎管内麻醉本身对患者血压产生的影响，导致MAP变化的差异。

本研究中我们统计了不良事件的发生率见表6，我们发现术中患者出现：心率下降、血氧下降、平均动脉压下降、咳嗽、谵妄躁动以及打嗝等不良反应，并及时进行记录，而没有出现II、III期临床实验中报道的比如头痛、震颤、心率增快、血压升高、恶心呕吐等不良事件[13,14]，考虑原因是与我们实验中样本量有30人，比起大规模临床实验的样本量相对偏少有关。分析发现，瑞马唑仑在椎管内麻醉手术中辅助镇静，不良事件发生率明显少于咪达唑仑，具有统计学差异，这在之前的支气管镜检查、结肠镜检查的临床实验研究中得到了验证[13,14]。而瑞马唑仑组患者不良事件中，术中低血压发生率要高于其他不良事件发生率，因此本文作者建议，在应用瑞马唑仑镇静期间，应该密切监护生命体征，特别是血压监测，必要时应用升压血管活性药物进行干预。