帕立骨化醇对血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症治疗的研究进展

童海波 代言永 张宏梅

【摘要】继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary.hyperparathyroidism，.SHPT）作为慢性肾脏疾病（Chronic.kidney.disease，. CKD）的常见并发症，通常与血清全段甲状旁腺激素（intact.parathyroid.hormone，.iPTH）的上调有关。目前临床上骨化三醇可以有效降低血清iPTH，疗效显著，现已成为维生素D的替代治疗。但值得注意的是，骨化三醇治疗所伴随的高钙血症和高磷血症的风险也会随之逐步增加。帕立骨化醇作为骨化三醇的升级，是一种新型的选择性维生素D受体激活剂（Vita .D. Receptor.Activators，.VDRAs），它能在显著降低iPTH的同时，减弱对肠道吸收钙磷和骨代谢的影响，从而能更少的引发高血钙和高血磷症等不良反应的发生。为全面了解帕立骨化醇在血液透析（Hemodialysis，.HD）治疗合并SHPT患者中的疗效，本文将从药物有效性和安全性两方面进行综述。

【关键词】甲状旁腺功能亢进症；血液透析；选择性维生素D受体激动剂；帕立骨化醇

【中图分类号】R459.5. R582+.1.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2021）10-0009-03

慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease，CKD）是一种代谢性综合征，主要由肾脏疾病持续发展所造成的内环境失衡所引起，通常伴随血清钙（Ca）、磷（P）、甲状旁腺激素（Parathyroid hormone， PTH）或维生素D等代谢水平异常。此外，在终末期肾脏病（End stage renal disease，ESRD）中存在的矿物质和骨代谢异常（Chronic kidney disease eral and bone disorders，CKDMBD）已成为了CKD患者心血管疾病频发和死亡的重要原因[1]。

继发性甲状旁腺机能亢进（Secondary hyperparathyroidism， SHPT）是ESRD患者的常见并发症，在临床上主要以甲状旁腺增生和分泌大量PTH为主要特点，磷潴留、低血钙和活性维生素D缺乏为重要发病机制。据研究统计，SHPT发病率正持续上升[2]，90%以上的ESRD患者选择透析治疗，而50%以上进行血液透析（Hemodialysis，HD）和腹透（Peritoneal dialysis，PD）的CKD患者SHPT发生的概率最高可达90%。随着SHPT发展，患者机体内可能会产生衰竭，例如骨营养不良、血管及软骨组织发生钙化、骨脆性增加等[3]。

维生素D类药物是治疗SHPT常见的一类药物。维生素D受体激动剂（Vita D receptor activators， VDRAs）可以改善低钙血症和PTH的过量分泌。骨化三醇作为维生素D替代治疗的一种经典药物，虽在降低血清iPTH中取得了较好的疗效，但常引发高钙血症和高磷血症，使其应用受阻。为突破骨化三醇的局限性，帕立骨化醇应时而生。它作为一种新型的选择性VDRAs，在显著降低iPTH和不良反应发生率。因此，帕立骨化醇在治疗ESRD患者的SHPT方面得到广泛的应用。本文就近几年关于帕立骨化醇治疗HD合并SHPT患者的疗效和安全性进行综述。

1 SHPT主要药物治疗概述

鉴于不同分期阶段的CKD患者体内血清PTH水平会发生起伏，血清PTH变化会增加患者死亡风险，因此，需及时对这些患者的血清全段甲状旁腺激素iPTH水平进行动态评估和早期监测。同时，在2017年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中已明确增加以下内容：对于CKD G3a-G5D期患者，建议将升高的血磷降至正常范围内（2C）；对于CKDG3a-G5D期患者，CKD-MBD的治疗应基于全面系统的对钙、磷及PTH水平的评估。因此，对于使用维生素D治疗HD合并SHPT时，除了要维持iPTH的正常化水平外，还应密切关注相关的高磷血症和低钙血症的发生。

1.1 活性维生素D及其类似物

CKD患者中由于维生素D的摄取不足和缺乏导致的患病概率达84.63%，特别是处于ESRD中的CKD4期、CKD5期患者。此外，维生素D受体（Vita D receptor，VDR）总量的减少会促进维生素D抵抗，更进一步加剧维生素D的缺乏。

通过机体主动摄入或体内合成的维生素D（VD）被统称为营养性VD，主要由麦角钙化醇（VD2）和胆钙化醇（，VD3）组成。VD2主要通过植物进行合成，而VD3则通过皮肤中的7-脱氢胆固醇形成。来自皮肤或饮食中的VD进入与VD结合蛋白结合的循环，在肝脏中主要通过CYP2R1酶转化为25（OH）D（钙二醇）催化后使碳原子羟基化形成1，25（OH）2D（骨化三醇），这也是活性VD的一种形式。伴随肾功能的下降，会造成肾脏1α-羟化酶（CYP27B1）活性降低，从而不能合成1，25（OH）2D。1，25（OH）2D缺乏或不足（<30 μg/L）将会促进肠道钙吸收减少导致血液内钙含量降低，磷代谢失常，iPTH分泌增多，最终诱发SHPT，心血管疾病和全因死亡。综上所述，足够的维生素D水平对伴有SHPT的CKD患者尤为重要。截止目前，VDRAs仍舊是治疗SHPT最常用的有效药物之一，主要包括非选择性的维生素D（如阿法骨化醇和骨化三醇）和选择性维生素D（如马沙骨化醇和帕立骨化醇）。

1.1.1 骨化三醇为代表的非选择活性维生素D

骨化三醇通过活性维生素D的A2环与VDR形成复合物后迁移至细胞核，再与核内VDR和视黄醇类X受体（retinoid receptor， RXR）经异二聚化相结合，形成的复合物会与靶基因及其周围的特定DNA序列相互作用，参与调控靶基因的转录，从而参与转录及翻译的过程，最终影响PTH的分泌合成。

非选择性的VDRAs是通过模拟机体内源性的维生素D并作用相应受体后导致PTH合成降低，但由于机体内VDR的作用靶点较多，会导致患者肠道对钙、磷的吸收过高而产生高钙或高磷血症，最终终止治疗。

1.1.2 帕立骨化醇为代表的选择性活性维生素D

帕立骨化醇是在20世纪末研发并被批準用于慢性肾脏病患者SHPT预防和治疗的药物。作为一种高选择性VDRAs，1，25（OH）2D2的类似物，帕立骨化醇仍保留了骨化三醇与VDR结合所形成的A2环，但对其D2环及其侧链是通过消除亚基得到的，因此对甲状腺旁的VDR显示出较高的选择性。D2环及其侧链改变会在不影响全身其他脏器VDR的前提下，直接通过结合甲状腺旁腺的VDR来减缓PTH分泌，且对肠道钙、磷重吸收作用也相对较弱，发生高钙、高磷血症等不良反应的几率很少，抑制iPTH分泌效果更明显。iPTH分泌被有效抑制的同时，也减弱了对破骨细胞的影响。因此，帕立骨化醇能够iPTH水平且有利于骨骼重塑[4]。

在CKD的实验模型中，帕立骨化醇相对骨化三醇，需要3倍剂量才能达到同等级的iPTH抑制效果，而增加血清钙和（或）磷的效力是骨化三醇的十分之一。这使得帕利骨化醇比骨化三醇选择性地抑制iPTH的效果更佳。

1.2 钙敏感受体（Calcium sensing receptor， CaSR） 激动剂

CaSR激动剂可以通过激活钙敏感受体，在一方面通过调控甲状旁腺细胞的增殖生长进而影响甲状旁腺的体积[5]；另一方面则是模拟细胞内高血钙的环境，促进casR减少PTH分泌信号，达到减少PTH水平的目的。这类药物对肠道钙、磷的吸收不会产生促进作用，临床上多与维生素D联合使用，常见代表药物是西那卡塞。

1.3 磷结合剂

控制血磷是SHPT早期治疗核心，主要是由于食物中的磷酸盐类化合物会抑制肠道对磷酸盐的吸收，最终降低患者体内的磷酸盐的水平。同时使用此类药物在降磷的同时，结构中的金属离子和钙离子会不可避免的被吸收入体内并在体内积蓄，代表药物有碳酸镧，氢氧化铝，碳酸钙等。新型非钙非金属磷结合剂主要以螯合剂的形式存在，结构中发生质子化的氨基所形成的氢键和离子键会与肠道内的磷酸根结合抑制血磷水平[6]，可以通过控制螯合剂的大小来控制其不被人体吸收（如司维拉姆）。

2 近年帕立骨化醇的研究综述

从药物作用机制上比较，针对于持续HD合并SHPT的患者，非选择性活性维生素D在疗效方面会优于选择性活性维生素D。因此，科研人员致力于在临床上比较二者的疗效和安全性，iPTH，血清Ca、血P、碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）等水平常为疗效指标，高血钙、高血磷等不良反应的发生率为安全性指标。

2.1 帕立骨化醇治疗HD患者合并SHPT的疗效

2.1.1 帕立骨化醇降低iPTH疗效

帕立骨化醇与安慰剂相比，显著降低iPTH水平。一项在土耳其的开放标签，前瞻性，多中心，上市后观察研究[7]（495个HD患者，随访12个月）显示，使用帕立骨化醇6个月后iPTH水平平均下降9.5%，到第12个月，iPTH值从基线的（646±424） pg/mL下降到（473±387）pg/mL（P<0.001）。国内多项研究[8]也得到一致的结果，对于血液净化伴随SHPT的患者在使用帕立骨化醇后，iPTH均显著下降（P<0.05）。一项研究（216个HD患者，随访12周），研究了中国患者在帕立骨化醇美初始剂不同的国US组（0.04 μg/kg）和欧洲EU组（iPTH/80），两种方案均降低了iPTH水平（EU组：87.0%，US组：53.7%）。

帕立骨化醇与其他VDRAs相比，降低iPTH疗效更显著。2019年Liu等人Meta分析显示[8]，帕立骨化醇组降低iPTH水平优于其他VDRAs（SMD = -0.53，95%CI-0.90 ～ -0.17， P = 0.004）。2020年的一项Meta分析[9]将涉及110，544名患者的15项研究结果显示与接受其他VDRAs的患者相比，帕立骨化醇组iPTH水平降低更显著（SMD = -0.53，95% CI -0.89 ～-0.16，P= 0.004）。

相比较其他治疗方案，帕立骨化醇联合拟钙剂的疗效明显更优。临床上针对中重度的SHPT患者常采用拟钙剂联合活性维生素D进行治疗。一项针对于SHPT患者采用西那卡塞和帕立骨化醇三种治疗策略的研究（131名患者，随访1年）显示[10]，静脉注射帕立骨化醇降低iPTH的幅度明显。国内的一项研究比较了不同VDRAs联用西那卡塞的疗效，12周后，iPTH在帕立骨化醇组降低较多（P<0.05）。由此可见，帕立骨化醇在治疗HD合并SHPT的患者过程中，无论与安慰剂、其他的VDRAs，或与拟钙剂相比，降低iPTH的效果更佳。

2.1.2 帕立骨化醇对血钙、血磷和ALP的影响

2019年周妍等[11]研究报道中显示（60名患者，随访12周），ALP在帕立骨化醇联合西那卡塞组的水平显著低于骨化三醇联合西那卡塞组（P<0.05）。一项随机、多中心、开放的对照研究（66名患者，随访24周）结果显示，与骨化三醇组相比，帕立骨化醇组的血磷水平显著下降（P<0.01）。此外，王喆等[12]所报道的Meta分析显示，与骨化三醇相比，帕立骨化醇在缓解SERA伴SHPT患者的血清PTH水平，降低高钙血症和高磷血症的发生。一项斯洛文尼亚[13]的研究（20名患者，随访12周）也显示，帕立骨化醇对血钙水平的影响更小（P = 0.001）。一项的Meta分析中也对血钙，磷水平进行评估，帕立骨化醇在控制血磷（SMD = 0.06，95%CI-0.26 ～ 0.37；P = 0.727）和血钙（SMD = 0.32，95%CI-0.04 ～ 0.67；P = 0.078）水平与其他VDRs有相似的影响。在这些研究证明，帕立骨化醇对血钙、血磷及ALP的影响更小，但有少部分研究结果显示无明显差异，因此，仍需大量、大样本的随机对照研究对于二者在血钙、血磷及ALP方面的影响进行比对。

2.2 帕立骨化醇治疗SHPT的安全性

2.2.1 帕立骨化醇与其他VDRAs生存率获益比较

Teng等[14]进行了一项历史队列研究，比较接受帕立骨化醇（n=29 021）或骨化三醇（n=38 783）的患者的生存率。在36个月的随访结束时，帕立骨化醇组19 031名患者中死亡3417（約0.18人/年），骨化三醇组30471名患者中死亡6805（约0.223人/年）。死亡率有显着差异（风险比=0.80，95%CI0.77 ～ 0.84；P<0.001）。此外，从骨化三醇转到为帕立骨化醇的患者比从帕立骨化醇转变为骨化三醇的患者更具有生存优势。Tentori等[15]研究中也显示，帕立骨化醇的生存率高于其他VDRAs（风险比=0.86，95% CI 0.80 ～ 0.91； P<0.00001）。因此与其他的VDRAs相比，帕立骨化醇有更高的生存获益。

2.2.2 帕立骨化醇与其他VDRAs不良反应发生率比较

帕立骨化醇治疗SHPT患者的安全性主要考察不良反应和严重不良的反应发生率，其中高血钙和高血磷认为是与研究药物有关的不良反应，感染、心血管和消化道功能紊乱、呼吸障碍和皮肤疾病等等被认为可能与药物研究有关的不良反应。2015年Akizawa等[16]结果显示帕立骨化醇组（10/127，7.9%）的严重不良反应发生率低于马化沙醇组（15/128，11.7%）。Ong LM等研究报道了可能与研究药物相关的不良事件，在帕立骨化醇和骨化三醇组分别为46%和44%，差异经对比无统计学意义。国内的一项研究[17]结果显示帕立骨化醇组不良反应发生率低于骨化三醇组（P<0.05）。覃显福[18]也观察了治疗前后可能与药物相关的的不良反应发生率，结果显示帕立骨化醇组显著优于骨化三醇组（P<0.05）。由此可见，帕立骨化醇可能相比较骨化三醇更能抑制高血钙和高血磷症的发生，且对于其他可能与药物相关的不良反应也能得到有效控制，对于SHPT的患者使用帕立骨化醇更安全。

3 总结

SHPT是CKD患者维生素D缺乏的一种已知的并发症，且帕立骨化醇和VDRAs已成为治疗HD患者SHPT的基石。综合全文，在治疗HD患者SHPT上，帕立骨化醇无论从机制、安全性还是有效性等方面均优于其他类型的VDRAs。帕立骨化醇能显著降低iPTH水平，避免高钙血症和高磷血症，具有更低的不良反应发生率，但在控制血钙、血磷和ALP水平变化方面，仍需要更多随访周期长，纳入人群多的临床研究予以证明。

因此，随着对帕立骨化醇等选择性活性VD及类似物作用的更多认识和应用，笔者也期待着出现更多在CKD人群中精心设计的随机对照研究或等循证医学证据，为HD合并SHPT的CKD患者提供更好治疗策略。

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