脾肾阳虚证狼疮性肾炎继发骨质疏松的临床特征及影响因素

刘明岭 苏保林 汤水福

1.广州中医药大学第一附属医院风湿病科，广东 广州 510405 2.广州中医药大学第一附属医院肾病科，广东 广州 510405

狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的常见并发症，对患者生活质量、乃至生命有重要影响。近年来，随着LN治疗的进步，患者的生存时间大大延长，5年及10年生存率分别在94.3 %及89.3 %[1]。随着年龄的增长，以及长期使用糖皮质激素等，又将面临新的问题，比如继发骨质疏松(osteoporosis，OP)。SLE患者OP发病率在16 %左右，有肾脏损害者发生率更高[2]。OP最大的危害是骨折，骨折后对患者的生活质量有重大影响。因此，积极防治LN继发的OP有重大意义。

本团队前期通过回顾性研究对LN继发OP的中医证型、临床特征作了初步探讨，认为LN继发OP的中医证型以脾肾阳虚为主，占83.3 %。为探索该证型OP的临床特征及影响因素，进一步开展脾肾阳虚证的LN继发OP前瞻性研究有一定意义。下面将该研究总结如下。

1 材料和方法

1.1 临床资料

收集2018年1月至2020年1月在广州中医药大学第一附属医院门诊及病房就诊的LN患者60例。依据骨质疏松诊断标准，将LN患者分为骨质疏松组(OP组)与非骨质疏松组(非OP组)，每组各30例。纳入标准：①所有患者均符合美国风湿病学会1997年推荐的LN诊断标准，OP的诊断标准参照《中国人骨质疏松症建议诊断标准》(第3稿)[3]；脾肾阳虚证候诊断标准，参照2008年中华中医药学会肾病分会提出的《狼疮肾炎的诊断、辨证分型及疗效评定》中对脾肾阳虚证候的诊断标准[4](主症：面浮肢肿，甚至全身浮肿，畏寒肢冷，神疲乏力，腰膝酸冷。次症：面色无华，便溏尿少，恶心呕吐。舌脉：舌淡胖，苔白，脉沉细弱。符合2条主症，或1条主症，2条次症，参考舌脉即可确定)。参与判断证型的医师要求主治及以上资格，以保证证型判断的准确性。②患者年龄18～60岁。③患者知情同意，自愿加入本研究者。排除标准：①妊娠或哺乳期患者。②合并心、脑、造血系统等其他严重原发性疾病及精神病患者。③合并甲状腺、甲状旁腺、糖尿病、非骨质疏松性骨病、关节结核等疾病。④严重感染等并发症或已行透析治疗的患者。本研究获得广州中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(批件号：K[2020]068)。

1.2 研究方法

根据病史及骨密度结果，将符合OP诊断的纳入OP组，不符合OP诊断的纳入非OP组。比较两组患者的一般疾病特征(包括年龄、性别、病程、骨折病史、股骨头坏死、糖皮质激素使用史、免疫抑制剂使用史、钙剂、维生素D、双膦酸盐使用史)、骨密度相关指标[包括骨密度(检查腰椎及髋部)T值或Z值，25羟基维生素D水平]、受累脏器、临床表现[包括皮疹、光过敏、脱发、口腔溃疡、关节炎或痛、腰痛或酸、骨痛、肌炎(需除外药物相关)、雷诺现象、肢体水肿、心包积液、胸水、腹水、发热、畏寒]、实验室检查(包括血常规、尿液指标、肾功能、炎症指标及免疫指标)的差异、疾病活动度(SLEDAI评分)。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者的疾病特征分析

OP组年龄24～62岁,平均42.1岁，男女比例为4∶26，平均病程113.8个月；非OP组均有使用钙剂，25例使用维生素D，均未使用双膦酸盐，年龄18～62岁，平均34.5岁，男女比例为1∶29，平均病程68.2个月。OP组与非OP组比较，OP组的年龄更大、病程更长，使用双膦酸盐的比例更高，差异有统计学意义 (P<0.01)。25羟基维生素D水平，OP组明显低于非OP组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 OP组与非OP组的疾病特征分析Table 1 Analysis of disease characteristics in OP group and non-OP

2.2 两组患者受累脏腑的比较

从受累脏腑来看，OP组患者肝脏受累较非OP组明显较多，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 OP组与非OP组患者的受累脏腑(n)Table 2 Viscera involved in OP group and non-OP group (n)

2.3 两组患者的临床表现比较

在临床表现方面，OP组患者在畏寒、骨痛、心包积液方面明显多于非OP组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 OP组与非OP组的临床表现[n(%)]Table 3 Clinical manifestations in OP group and non-OP group [n(%)]

2.4 两组患者实验室指标比较

血常规方面，OP组患者白细胞数、血红蛋白、血小板数明显低于非OP组(P<0.01)，但均在正常范围。尿液指标方面，OP组的尿蛋白定量明显高于非OP组(P<0.01)。在肾功能指标方面，OP组的尿素氮、胱抑素C升高的程度明显高于非OP组，差异有统计学意义(P<0.05)；因此，OP组的肾小球滤过率明显低于非OP组(P<0.01)。在炎症指标方面，OP组的血沉、CRP明显高于非OP组，差异有统计学意义(P<0.01)，但两组在免疫指标方面差异无统计学意义。见表4。

表4 OP组与非OP组的化验指标比较Table 4 Comparison of laboratory indexes between OP group and non-OP

2.5 LN继发OP的影响因素分析

通过二元Logistic回归分析发现，LN继发OP的影响因素包括年龄大、病程长、尿素氮升高。见表5。

表5 狼疮性肾炎继发骨质疏松的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate logistic regression analysis of influential factors of secondary osteoporosis to lupus nephritis

3 讨论

OP是以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易于发生骨折为特征的一种全身性骨骼疾病。根据发病原因，可分为原发性OP和继发性OP，LN引起的OP属于继发性OP。OP是LN较常见且严重的并发症之一[5]。研究表明SLE骨折的发生率为34.6 %，因此严重降低了患者的生活质量和提高死亡率[6]。

LN继发OP影响因素较多，本研究发现，在性别、药物使用、LN活动相似的情况下，LN继发OP的影响因素包括年龄偏大、病程较长、肾功能下降、炎症指数高。Meta分析[2]显示，SLE继发OP的患者除了与年龄、病程有关外，还与糖皮质激素累积剂量大、激素治疗周期长、狼疮损伤指数高、绝经时间早有关，而与糖皮质激素日剂量、体质指数关系不大。这与本研究结果较一致。SLE合并OP与年龄密切相关。有研究[7]报道，绝经前SLE合并OP的发生率为4 %～31.9 %，绝经后则高达48 %～60.5 %。病程越长，则患者使用的药物时间越长，尤其是长期使用糖皮质激素，哪怕是小剂量激素，都将严重影响骨代谢，诱导OP的发生[8]。LN的基本病理改变是血管炎。LN患者体内IL-1、IL-6、TNF等细胞因子水平升高，通过影响OPG/RANKL/RANK系统，引起破骨细胞活化、成骨细胞抑制，导致OP[9]。肝肾受累是导致OP发生的重要因素，因为肝脏、肾脏中有活化25( OH) D3的羟化酶，这两脏受累必然会影响这一生物转化，因此OP组中羟基维生素D水平更低，从而影响骨的矿化，导致骨质疏松。值得庆幸的是，我们发现OP组的抗骨质疏松药物治疗率较高，使得两组的骨折发生率没有显著差异。

临床表现对判断LN继发OP也有一定帮助。如出现畏寒、骨痛、心包积液等表现时，医生需警惕是否存在OP。从中医角度来看，肾主骨，脾为气血生化之源，主运化水湿，阳主温煦，脾肾阳虚，则骨失所养表现为骨痛，水湿不化停聚心包可为心包积液，阳虚失于温煦则畏寒。脾为气血生化之源、肾主骨生髓，脾肾阳虚，精、气、血不足，骨失所养，可致骨痿。

实验室指标对OP的判断也有一定提示意义。本研究发现LN继发OP患者的WBC、HB、PLT水平更低，BUN、Cys-C、eGFR降低，尿蛋白定量水平更高，ESR、CRP水平升高明显，提示LN疾病本身的炎症及肾功能严重受损也参与了OP的发生与发展。有研究[10]报道，脾肾阳虚的LN血尿、蛋白尿、肌酐、尿素氮明显升高，与本研究报道较一致。

通过本研究表明，LN继发OP脾肾阳虚的患者与非OP患者比较，患者年龄偏大、病程较长、肝脏受累的比例较高，畏寒、骨痛、心包积液的临床表现更常见，白细胞、贫血、血小板数量、肾小球滤过率、25羟基维生素D水平降低，ESR、CRP、尿素氮、胱抑素C、尿蛋白定量水平升高。回归分析表明，年龄大、病程长、尿素氮升高是脾肾阳虚证的LN继发OP的主要影响因素。本研究对了解脾肾阳虚证的LN继发OP的临床特征及影响因素有一定价值，对临床有一定指导意义。但由于时间、人力的限制，本研究存在样本量不大、病例选择有偏倚、信息收集不全面(如无体质指数、骨代谢指标)等不足之处。