四种5-羟色胺3受体拮抗剂防治化疗所致恶心呕吐的安全性

陈元，刘怀民，方勇

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科，武汉 430030；2.河南省肿瘤医院中西医结合科，郑州 450003；3.浙江大学医学院附属邵逸夫医院胸部肿瘤科，杭州 310016)

化学治疗(化疗)所致恶心呕吐( chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV) 是化疗最常见的不良反应，发生率高达80%[1]，严重影响患者的生活质量及化疗的实施和疗效[2]。因此，采用有效的止吐防治措施具有非常重要的临床意义。5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受体拮抗剂是预防呕吐的基础用药[3-4]。对5-HT1、5-HT2和5-HT4受体无影响，对α、β-肾上腺素能受体及组胺H1、H2受体作用极小，对毒蕈碱胆碱能M受体亦无作用，因此，不良反应发生率较低。因5-HT3受体拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大不良反应是便秘和腹胀，发生率20%～40%，其他不良反应还有头痛、面色潮红、肝功能不良等，均为一过性反应[5]。值得注意的是，一些研究显示5-HT3受体拮抗剂能诱发心电图异常、QTc延长、心动过缓，发生机制尚不明确，有文献提示5-HT3受体拮抗剂对心脏Nav1.5钠通道α亚基有局部麻醉样抑制作用[6-8]。QT间期延长虽偶见报道，但值得临床关注[9-11]。笔者在本研究通过观察甲磺酸多拉司琼(以下简称多拉司琼)、昂丹司琼、托烷司琼及帕洛诺司琼在防治CINV过程中，心血管不良事件和总不良事件的发生情况差异，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集2017年1月—2019年9月在河南省肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院接受化疗患者的病历2417份，其中多拉司琼组619例，昂丹司琼组617例，托烷司琼组685例，帕洛诺司琼组496例。2417例患者中肺癌1628例，胃癌408例，乳腺癌381例。平均年龄(59.01±10.61)岁。4组研究对象在年龄分组差异无统计学意义，见表1。入组标准：年龄≥18岁；经病理组织学确诊肺癌、胃癌及乳腺癌患者；接受过化疗；使用过多拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼，且仅使用以上4种研究药物中1种，用于预防或治疗呕吐。排除标准：孕妇、哺乳期妇女；有心血管疾病患者；使用昂丹司琼需排除胃肠道梗阻患者；使用托烷司琼需排除肝功能障碍或肾功能不全的患者；使用帕洛诺司琼需排除有使心脏传导间期延长的危险因素的患者。本研究所有参研中心的伦理委员会批准，并且获得知情豁免。

表1 4组患者的基线特征

1.2用药方法 本研究是一项回顾性、非干预的观察性真实世界研究。4组患者具体的用药剂量、途径、频率均由研究者依据药品使用说明书，结合患者具体情况，制定个体化给药方案。用药期间，患者遵循临床常规定期进行体格检查、实验室检查、心电图检查、超声检查等。

1.3观察指标 回顾性分析入组患者的病历资料，包括年龄、性别、癌种、既往治疗情况、心血管相关合并用药等。记录患者用药期间发生的不良事件。本研究主要观察指标是心血管不良事件发生率，次要观察指标是总不良事件发生率。

1.4统计学方法 采用SAS 9.4版软件进行统计分析。统计检验采用双侧检验，以P<0.05作为判断4组间差别有统计学意义的标准。多组间两两比较采用Bonferroni法对检验水准进行校正，校正后的检验水准为0.008 3，以P<0.008 33作为判断任两组间差异有统计学意义的标准。考虑到基线不均衡及其他因素的影响，采用分层分析，或基于结局变量特点采用多因素回归模型(Logistic回归模型)进行调整。

2 结果

2.1不良事件发生情况组间比较结果 数据显示，研究人群心血管相关不良事件总发生率为6.79%。托烷司琼组心血管不良事件发生率显著高于其他3组，均差异有统计学意义，其余各两组间均差异无统计学意义。研究人群总体不良事件发生率为59.12%。多拉司琼组总不良事件发生率显著低于其他3组，均差异有统计学意义。各组总不良事件分布相似，包括消化系统、神经系统、呼吸系统、心血管系统、皮肤及附件系统、全身性损害及其他。消化系统不良事件各组间两两比较均差异有统计学意义。神经系统不良事件多拉司琼组与帕洛诺司琼组间比较差异无统计学意义，其余组间两两比较均差异有统计学意义。呼吸系统不良事件组间两两比较，多拉司琼组与托烷司琼组差异有统计学意义，多拉司琼组与其余两组间均差异无统计学意义。对消化系统的损害主要表现在便秘、腹泻、转氨酶升高等；对呼吸系统的损害主要表现为胸闷、呼吸急促、呼吸困难等；对神经系统的损害主要表现为头痛、头晕、失眠、疲劳等；对皮肤及附件系统的损害主要表现为皮疹、瘙痒等，重者发生过敏性休克并诱发哮喘、危及生命；全身性损害主要包括全身不适、全身发冷、周身发热等。见表2。

表2 4组研究人群不良事件分布及发生情况分析

2.2不良事件发生情况回归分析结果

2.2.1总不良事件多因素回归分析结果 综合考虑基线中分布不均衡的因素以及Logistic单因素分析判定对总体不良事件发生有影响的因素，纳入多因素回归分析的影响因素包括：用药分组、性别、年龄、放疗情况、免疫治疗、靶向治疗、基线化疗方案、与心血管相关的合并用药。

采用Logistic回归模型分析多因素分析结果显示，总不良事件发生风险方面，多拉司琼组发生风险(OR值)低于托烷司琼组、帕洛诺司琼组，且均差异有统计学意义。乳腺癌及胃癌患者总不良事件发生风险均低于肺癌患者，均差异有统计学意义。合并用药方面，使用心血管相关药物的患者发生不良事件的风险高于未使用患者，差异有统计学意义。见表3。

表3 总体不良事件发生情况多因素分析结果

2.2.2心血管相关不良事件多因素回归分析结果 针对混杂因素进行调整后，心血管相关不良事件发生风险方面，多拉司琼组与昂丹司琼组、帕洛诺司琼组，均差异无统计学意义；托烷司琼组发生风险高于多拉司琼组，差异有统计学意义。见表4。

表4 心血管相关不良事件发生情况多因素分析结果

2.3心血管相关不良事件发生情况亚组分析结果 针对混杂因素进行调整后，心血管相关不良事件发生风险方面，<50岁年龄组人群中，多拉司琼组与其他组比较，均差异无统计学意义。50～<60岁年龄组人群中，多拉司琼组与其他组比较，均差异无统计学意义。≥60岁组人群中，多拉司琼组与其他组比较，均差异无统计学意义。男性人群中，多拉司琼组与其他组比较，均差异无统计学意义。女性人群中，多拉司琼组与其他组比较，均差异无统计学意义。

3 讨论

CINV是恶性肿瘤患者接受化疗后的主要不良反应之一[12]，可引起患者极度不适、代谢紊乱、营养失调、治疗依从性降低和生活质量下降[13]，因此有效防治CINV是肿瘤患者综合治疗的重要方面。5-HT3是与CINV关系最为密切的神经递质之一，因此5-HT3受体拮抗剂是目前临床应用最广的止吐药「14」。临床上常见的5-HT3受体拮抗剂为昂丹司琼、托烷司琼、多拉司琼及帕洛诺司琼。

目前有关5-HT3受体拮抗剂之间安全性比较的研究少，对心血管方面的安全性研究更少。因此，笔者对4种5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致恶心呕吐过程中心血管不良事件和总不良事件的发生情况进行比较。研究结果显示，多拉司琼组的心血管不良事件发生率显著低于托烷司琼组，与昂丹司琼组、帕洛诺司琼组比较差异无统计学意义。此前，有研究显示5-HT3受体拮抗剂能诱发心电图异常，一般持续2～3 d，停药或对症处理后均能消失。各药物间差异无统计学意义，与本研究结果的部分结论一致。本研究结果显示多拉司琼组总不良事件发生率显著低于其他3组。4组不良反应的临床表现包括便秘、腹胀腹痛、乏力、头痛、发热等，多数表现轻微，一般可自行缓解，或对症处理后缓解。一些不良反应缺乏特异性，难以与化疗药物的不良反应相区别。研究结果显示各组不良事件分布与其他文献[5，10-12]报道一致。根据《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版) 》提示，对于先天性长QT间期综合征、其他潜在的心脏疾病(如充血性心力衰竭和心动过缓)、电解质异常(如低钾血症和低镁血症)患者心律失常发生风险较高，在已经使用其他可能延长QT间期的药物(如精神类药物奥氮平、氟哌啶醇)时，已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QT间期延长时，应慎用5-HT3受体拮抗剂，并定期进行心电图检查，密切监测QT间期变化情况[9-11]。故在使用过程中要密切观察患者的生命体征和皮肤黏膜的变化。当发生心电图异常时应立即停用相关药物，动态监测心电图变化，QT间期延长通常6～8 h恢复至基线，但有个别患者可持续24 h甚至更长时间。可予补液促进药物排泄，补钾、补镁。如果心率减慢，可用异丙肾上腺素提高心率或临时起搏。

本研究数据结果提示，对于没有心血管疾病的肺癌、胃癌或乳腺癌患者，在防治化疗所致恶心呕吐方面，甲磺酸多拉司琼可能比昂丹司琼或托烷司琼或帕洛诺司琼更安全。此外，对于肺癌、使用高致吐化疗方案或合并使用心血管相关药物的患者在使用5-HT3受体拮抗剂时需要更加注意不良事件的发生与处理。在应用5-HT3受体拮抗剂前应详细观察消化系统、心血管系统情况，询问患者有无此类药物或其他药物过敏史，对于肠道梗阻、心功能不全、严重肝肾功能不全等患者慎用。虽然化疗引起恶心和呕吐可明显影响患者的生活质量，并导致预后不良，但过度采取预防性止吐措施，特别是对轻微和低致吐风险的预防，可能使患者暴露于止吐药物的潜在不良反应并增加经济负担。

本研究是一项基于真实世界诊疗数据的回顾性、非干预性研究。该类型研究存在一定的局限，主要体现在以下几个方面：第一，不同医院、不同科室、不同研究者采用的“不良事件因果评价方法”可能不同，常用的评价方法包括“五分法”“七分法”。第二，数据所体现患者诊疗信息、疾病的管理记录等被本研究所纳入分析的数据信息质量和数据信息结果完全依赖于日常医疗实践及临床记录，因此数据在纳入分析时有较多不均一性，且无法进行数据修饰。第三，研究药物是防治化疗恶心呕吐的药物，在肿瘤患者的日常诊疗过程中，属于辅助用药。临床实际在日常诊疗记录中缺少对于辅助用药的不良事件记录，及与止吐药物的因果关系的判断或相关描述，因此该部分的数据信息极其有限。第四，在本研究数据整理过程中，考虑过对没有进行因果判断的不良事件进行二次分析判断，但由于时效性，主观回忆信息的可靠度，混杂因素(抗肿瘤治疗药物、对症处理辅助药物、肿瘤疾病复杂性)的影响，研究者对不良事件的记录和判断会存在一定偏倚，因此本次研究中被分析的数据均未做二次分析判断。

综上所述，现有的关于5-HT3受体拮抗剂防治CINV的安全性研究及报道较少，本研究结果仅针对临床已有数据的统计结果进行客观描述，具有一定参考意义。基于上述情况，研究结果显示，在防治CINV的安全性方面，多拉司琼组总不良事件发生率显著低于昂丹司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼，均差异有统计学意义。医药学领域较为关注的5-HT3受体拮抗剂心血管安全性方面，多拉司琼组心血管不良事件发生率显著低于托烷司琼，差异有统计学意义。多拉司琼组心血管不良事件发生率和昂丹司琼、帕洛诺司琼相比，差异无统计学意义。鉴于本次回顾性研究所存在的局限性，建议后期开展前瞻性研究，进一步分析和验证研究结论，或开展药物警戒相关工作，形成5-HT3受体拮抗剂风险管理报告，以丰富5-HT3受体拮抗剂安全性的循证依据，支持临床处方决策。