不同OCT分型的视网膜静脉阻塞性黄斑水肿与血小板参数的关系

蒋菲菲，周利晓，齐 若，关丽珂，吕 梁，盛风格

•KEYWORDS:retinal vein obstructive macular edema; optical coherence tomography; central macular thickness; mean platelet volume

0引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是继糖尿病视网膜病之后造成视觉障碍的第二大眼病，黄斑水肿(macular edema, ME)可导致RVO患者中央视力严重受损[1-2]。RVO性ME的发病因素复杂，机制尚不完全清楚，最主要的原因是血-视网膜屏障(blood-retina barrier, BRB)被破坏，液体进出视网膜的动态平衡被打破，过多的液体异常积聚在视网膜内和视网膜下，导致ME[3]。血小板参数的改变与RVO、心脑血管病、2型糖尿病及糖尿病视网膜病变、恶性肿瘤等疾病密切相关[4-9]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)浓度的升高、炎症反应、内皮细胞功能障碍等都参与RVO患者继发ME的发生及发展[10-12]。ME的治疗主要是通过玻璃体内注射抗VEGF[13]或激素类药物[14]、视网膜激光光凝[15]、玻璃体切割术[16]等，均存在一定局限性。赵子君等[17]相关研究表明不同光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)分型的糖尿病性黄斑水肿患者血小板平均体积(mean platelet volume, MPV)、血小板体积分布宽度(platelet distribution width, PDW)有差异。目前关于血小板参数与RVO性ME的研究鲜有报道，因此本研究探讨血小板参数与不同OCT分型的RVO性ME的关系，了解不同OCT分型的RVO性ME的发病机制，旨在能为RVO性ME患者的个体化治疗提供帮助。

1对象和方法

1.1对象回顾性研究。收集我院2016-12/2021-02首诊为RVO患者126例126眼，其中男70例，女56例，平均年龄61.29±9.29岁，其中视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)51眼，视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)75眼，合并ME 95眼，未合并ME(Non-ME)31眼，高血压76例。纳入标准：(1)根据2019年欧洲视网膜专家协会指南[18]诊断为RVO的患者,且均为单眼患病；(2)眼压10～21mmHg(1kPa=7.5mmHg)。排除标准：(1)孕产妇；(2)继发于糖尿病、葡萄膜炎等其他疾病的ME患者；(3)既往治疗过ME者；(4)既往有眼外伤史或眼部激光史；(5)屈光间质混浊，影响观察眼底者；(6)合并有黄斑前膜、年龄相关性黄斑变性、黄斑裂孔等视网膜病变者；(7)患有严重心脑血管病、糖尿病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染性疾病、甲状腺功能减退、肝或肾功能不全者；(8)近期口服影响血小板药物者等。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2方法所有患者均接受视力、眼压、眼底镜等眼科常规检查和眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)及OCT等检查。收集各组患者的一般资料，入院24h内抽取空腹静脉血9mL，应用全自动血细胞分析仪测定各组患者血小板相关参数，包括血小板计数(platelet count, PLT)、血小板压积(platelet crit, PCT)、MPV和PDW。各组患者散瞳后进行FFA及OCT检查，由两位具有丰富经验的眼科医师单独进行ME分型的诊断，剔除诊断有争议的患者，将研究对象分为Non-ME组和ME组，ME组患者黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness, CMT)>250μm。参考相关文献[19-20]ME组在OCT上表现分为弥漫性视网膜增厚型(diffuse retinal thickening, DRT)表现为黄斑区视网膜海绵样肿胀伴厚度增加，视网膜内的反射率降低；黄斑囊样水肿型(cystoid macular edema, CME)表现为在黄斑区视网膜内可见由高反射隔膜分隔的圆形或椭圆形的低反射囊样腔；浆液性视网膜脱离型(serous retinal detachment, SRD)表现为黄斑区视网膜隆起，视网膜色素上皮层的分离，见图1。为了便于统计并参考相关文献[20-21]，若OCT形态上表现不止一种类型，则按照如下分组：DRT组仅包括DRT；CME组包括仅CME和DRT+CME；SRD组包括仅SRD和SRD+DRT、SRD+CME、SRD+DRT+CME。

图1 黄斑水肿类型 A:DRT;B:CME;C:SRD。

统计学分析：采用SPSS 25.0统计学软件进行分析，服从正态分布的计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，三组间比较采用单因素方差分析，进一步的两两比较采用LSD-t检验，非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，三组间比较采用Kruskal-WallisH检验，进一步的两两比较采用Bonferroni校正，计数资料用百分率表示，组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05。

2结果

2.1Non-ME组与ME组患者临床资料比较两组患者的年龄、高血压、PLT、PCT和PDW比较差异均无统计学意义(P>0.05)，两组间MPV和CMT比较差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1。

表1 Non-ME组与ME组患者临床资料比较

2.2不同OCT分型RVO性ME患者临床资料比较三组患者间的年龄、高血压、PLT、PCT、PDW比较差异均无统计学意义(P>0.05)，三组患者间MPV及CMT比较差异均有统计学意义(P<0.001)，SRD组MPV明显高于DRT组与CME 组，差异有均有统计学意义(P<0.001)，DRT组MPV与CME组比较差异无统计学意义(P=0.526),SRD组CMT明显高于DRT组与CME 组，差异均有统计学意义(P<0.001)，DRT组CMT与CME组之间比较差异无统计学意义(P=0.190)，见表2。

表2 不同OCT分型ME患者临床资料比较

3讨论

高MPV已经证实可能是RVO、糖尿病性黄斑水肿、自身免疫性疾病、心脏病、脑梗死、恶性肿瘤等发生、发展的危险因素，MPV是可反映血小板活跃程度的重要标记物之一,已被证实参与止血、血栓形成和炎症反应[8, 22-23]。激活的血小板参与炎症反应的机制有：使血管通透性增加，导致视网膜细胞水肿；黏附分子P-选择素在活化的血小板表面快速表达，并与白细胞表面的P-选择素配体相结合，使血小板和白细胞快速黏附，参与炎症反应[24]；产生血小板微粒的超微型囊泡，微粒表面携带许多与炎症反应相关的因子, 可加快内皮细胞和单核细胞互相作用，诱导单核细胞释放TNF、IL-1等炎性因子，导致内皮细胞损伤，加快中性粒细胞聚集及黏附, 参与炎症反应[23]等。

血小板衍生生长因子家族包含VEGF和PDGF,两者是同源性因子并作用于相同的酪氨酸激酶受体，生理环境中，VEGF及PDGF在血小板α颗粒中储存，在视网膜缺血缺氧、炎症等条件下，活化的血小板可快速释放并激活VEGF及PDGF，表达显著增多[17]。研究表明在RVO性ME患者房水及玻璃体内VEGF和PDGF含量均较对照组显著增高[25]，VEGF参与RVO性ME患者的发生、发展[11],PDGF的浓度与RVO患者视网膜缺血严重度和ME的程度是有一定相关性的[12]。

本研究将RVO患者分为Non-ME组与ME组，ME组进一步又分为DRT组、CME组、SRD组三组，发现ME组MPV值高于Non-ME组，差异有统计学意义，MPV在SRD组明显高于DRT组及CME组，差异有统计学意义，MPV在DRT组与CME组比较差异无统计学意义，与赵子君等[17]的研究结果有一致性。RVO性ME与糖尿病性黄斑水肿在发病机制上及OCT表现上相似，发病机制均包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)浓度的升高、炎症反应、内皮细胞功能障碍等，根据相关文献RVO性ME与糖尿病性黄斑水肿在OCT形态上均可表现为DRT、CME、SRD三种类型，且不同OCT表现的ME发病机制、治疗效果及预后均不同[20,26-27]。研究表明抗VEGF药物治疗DRT和CME的效果远优于SRD[28-29]。Park等[20]研究发现继发于RVO的SRD患者的VEGF水平高于CME患者，VEGF导致的脉络膜血管通透性过度增加可能促进继发于RVO的SRD患者的发生和发展。赵子君等[17]研究表明SRD组MPV及PDW明显高于DRT及CME组，因此本研究进一步分析RVO致不同OCT形态下ME与血小板参数的关系，本研究发现MPV可能与RVO继发SRD的发生、发展有关系，由于MPV可反映血小板的活化，所以SRD的发生、发展和血小板的激活可能有关，但PDW在三组间的差异无统计学意义。本研究统计分析得出SRD组的CMT高于DRT和CME组，差异均有统计学意义(P<0.001)，与Park等[20]和Kang等[21]研究结果一致，DRT主要是由于Müller 细胞肿胀导致主要在外丛状层的视网膜海绵样肿胀，如果视网膜水肿持续存在，Müller 细胞和邻近神经细胞的液化坏死形成CME，更大面积的血管渗漏而导致SRD，因此可能造成SRD组的CMT高于DRT和CME组。

血小板相关参数简便易得，患者接受度强，可重复性高，普遍用于多种疾病诊断及预后判断。研究表明影响血小板平均体积的因素较多，如吸烟、体质量、血脂、激素等[30-32]，本研究未将这些可能因素纳入其中；另外本研究为单中心研究，样本量存在一定局限性，可能会造成试验结果偏倚；本研究未将CRVO和BRVO进行分组研究。我们对ME基于OCT的治疗方案仍远未达成共识，血小板参数是否是可以预测具有临床意义的结果指标，或者是否可用于协助风险分层仍没有得到充分研究。因此今后需将更多影响血小板参数的因素、一系列血液学和非血液学生物标志物整合到预测模型中，进行进一步多中心、前瞻性、随机双盲对照研究，为RVO性ME患者定制最佳的个体化治疗方案并增强疾病评估和管理等各个方面。