氟西汀与帕罗西汀的Mini卫生技术评估*

段宝京，方灵芝，李晓明，曹格溪，董占军

(河北省人民医院药学部，石家庄 050051)

Mini卫生技术评估是一种综合运用多学科方法考量药品、设备、诊疗、技术的临床必要性、经济性等因素对医院决策者可能存在的影响的方法，对相关卫生技术做出全面系统评价，以期为医院决策者遴选药品等提供参考依据[1]，实现由传统经验决策方式向科学、循证决策方式转变，充分体现解决决策矛盾的价值[2]。我院在药品遴选和评价工作中进行大量研究和探索，并不断完善和优化我院制定的药品Mini卫生技术评估量表[3-5]，该量表已得到健康中国研究中心药品与健康产品专家委员会和河北省卫生健康委员会的认可，并发布《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》[6]和《河北省公立医疗机构用药(化学药品)目录遴选评价管理指南》(试行)，以推进医疗机构药品评价与遴选工作的进行。

抑郁症是一种常见疾病，具有患病率高、自杀率高、疾病负担重等特点，是中国伤残健康生命年损失的第二大主因[7]。药物是治疗抑郁症重要的方法，目前临床中使用的大部分抗抑郁药均是以调节单胺类递质系统为基础的，从三环类、单胺氧化酶抑制剂发展到选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)。SSRIs药物选择性高，安全性与耐受性好，特别是心血管和抗胆碱能反应少而轻[8]。此后虽然不断有一些新型抗抑郁药物上市，但SSRIs仍处于抗抑郁治疗的一线地位。选用抗抑郁药物需要个性化评估，综合考虑患者因素(包括临床特征、并发症、既往使用抗抑郁药的反应与副作用、偏好)及药物因素(包括疗效、耐受性、相互作用、成本、使用方便、可获得性)。但SSRIs药物有6种之多，药物之间既有共同点，也有各自独特之处。本文以量化评分的方式对盐酸氟西汀胶囊和盐酸帕罗西汀片进行综合评价，以期实现降低患者的医疗成本，保障临床药物治疗的先进性和科学性，为药品遴选及临床合理用药提供参考依据。

1 研究方法

采用药品Mini卫生技术评估量表，内容包括药品的药学特性、有效性、安全性、经济性、医疗保险(医保)属性、基本药物(基药)属性、贮藏属性、市场属性和企业属性等共计10个大项、70个条目(表1中“□15”指该项评分为15分，其余同)，见表1。通过查阅药品说明书、国内外相关诊疗规范、指南、专家共识及高质量文献，使用药品Mini卫生技术评估量表，对盐酸氟西汀胶囊(Eli Lilly Company Limited，缩写：Lilly)和盐酸帕罗西汀片(中美天津史克制药有限公司，缩写：GSK)进行综合比较。

表1 药品量化评估量表及评估细则

续表1 药品量化评估量表及评估细则

2 结果

2.1药学特性 通过从药物药理作用机制及药动学参数、药品质量等方面，横向对比同类药品的药理作用与疗效的优劣势及可替代性。SSRIs通过选择性阻断5-羟色胺(5-HT)摄取泵，抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT的有效浓度，发挥抗抑郁的作用。因SSRIs选择性高，相较于三环类等多靶点抗抑郁药不良反应少。SSRIs虽然有类似的作用机制，但结构各异，对5-HT摄取泵的抑制能力也不同，其中帕罗西汀的抑制能力明显强于氟西汀[9]，这也在一定程度上解释帕罗西汀疗效优于氟西汀。另外，氟西汀通过抗5-HT2C受体产生激活作用，对于存在睡眠过多、精神运动性迟滞、疲乏等症状的低能量抑郁症患者更为推荐，不适用于伴有显著激越、失眠及焦虑的患者。帕罗西汀由于抗胆碱产生一定的镇静作用，可能引起便秘、口干或嗜睡，可用于伴有失眠的患者。

氟西汀和帕罗西汀的药动学比较见表2。氟西汀及其活性代谢产物的半衰期均很长，需要75 d才能达到血药浓度稳态，>65岁患者可能需要长达105 d才能达稳态[10]。氟西汀的长半衰期导致其起效缓慢，剂量调整后需要更长的时间才能评估疗效，停药后药物清除时间亦较长。在代谢方面，氟西汀和帕罗西汀均为CYP 2D6强抑制剂，可产生药物相互作用，导致药效改变，耐受性下降，不良反应和毒性增加。

表2 氟西汀与帕罗西汀药动学比较

药品特性评分小结：SSRIs作用机制与其他抗抑郁药物相比选择性更高，作用机制有明显优势，因此氟西汀和帕罗西汀在药学特性上均属于第2档。考虑到帕罗西汀对5-HT再摄取抑制的能力明显强于氟西汀，起效更快，药物相互作用相对更少，因此帕罗西汀得12分，氟西汀得10分。二者均为原研药品，因此一致性评价均得5分。

2.2有效性 根据诊疗规范、指南、专家共识等推荐证据级别及高质量研究结果，综合评估药品的临床治疗效果。指南或专家共识在进行药物推荐时往往将SSRIs作为整体进行推荐，见表3，其治疗抑郁症疗效肯定且耐受性好，为一线治疗药物。在临床上患者对一种SSRIs应答/耐受不佳，而对另一种SSRIs应答/耐受良好的情况很常见，因此SSRIs之间还是存在差异的。有研究者定量分析16种第2代抗抑郁药治疗抑郁症的疗效证据强度，结果表明帕罗西汀疗效证据强于氟西汀[12]。一项大型网络荟萃分析[13]比较抗抑郁药在抑郁急性期治疗的疗效和耐受性，结果显示，在头对头比较时，帕罗西汀有效性好，氟西汀效果较差，但氟西汀耐受性佳。

表3 SSRIs在权威指南或共识推荐情况

有效性评分小结：氟西汀和帕罗西汀在治疗抑郁症方面疗效肯定，耐受性好，属于指南I级推荐A级证据，均得16分。查阅权威文献对二者进一步比较，帕罗西汀抗抑郁疗效比氟西汀好，证据更充足。

2.3安全性 通过查阅药品说明书和相关文献，从药品不良反应、特殊人群用药、药物相互作用及其他4个方面进行药品安全性评估。

2.3.1药品不良反应 在开始或剂量增加时，所有SSRIs都与短暂的恶心和胃肠道不适有关。SSRIs中，体质量影响最小的是氟西汀，影响最大的是帕罗西汀，氟西汀有较小抗胆碱作用[14]。SSRIs通常耐受性好，总体不良反应相似：治疗早期常见的不良反应包括为胃肠道不良反应(恶心、稀便)，其他可能出现的不良反应包括头痛、头晕、嗜睡或失眠、出汗、震颤、口干、焦虑等。

但氟西汀和帕罗西汀不良反应发生率存在明显区别，见表4[15-17]。突然停止SSRIs治疗，患者可能出现停药症状，可能的影响因素包括服药时间、药物效力和药物半衰期。半衰期较短的药物易导致停药反应，故帕罗西汀较氟西汀更易引起停药反应。说明书中指出二者均有重度不良反应发生风险：氟西汀罕见可引起喉头水肿、胃和十二指肠溃疡出血，不良反应评价4分；帕罗西汀十分罕见可引起严重变态反应、肝衰竭，罕见引起脑缺血、脑血管意外、心肌梗死、心力衰竭、肺栓塞，不良反应评价4分。

表4 氟西汀和帕罗西汀的副作用

2.3.2特殊人群 老年用药：SSRIs类药物通常是老年患者抑郁药物治疗的首选[18]。一项纳入15项研究(1432例患者)的网状荟萃分析[19]，结果表明帕罗西汀在中国老年抑郁症患者中应用心血管安全性高于氟西汀。

儿童用药：氟西汀的国内说明书指出<18岁儿童用药的安全性和有效性尚不明确，不推荐应用；国外资料表明氟西汀可用于>10岁与I型双相情感障碍相关的抑郁症，>8岁重度抑郁症及>7岁强迫症儿童。帕罗西汀儿童用药的安全性和有效性尚不明确，未批准用于儿童。研究表明氟西汀用于小儿抑郁症疗效确切[20-24]，帕罗西汀没有发现益处[25]。综上所述，儿童和青少年抑郁症患者，可以应用氟西汀，不建议使用帕罗西汀。

妊娠期和哺乳期用药：氟西汀妊娠分级为C类风险，妊娠时通常不建议使用，尤其妊娠前3个月内，妊娠后期使用可能增加新生儿早产、低体质量、肺性高血压等风险。帕罗西汀妊娠分级为D类危险，妊娠期前3个月使用增加婴儿心血管畸形概率，妊娠晚期使用可能与新生儿并发症有关[26-27]。二者均可部分从母乳排泌，氟西汀的半衰期较长，容易在体内聚集，应避免使用。如必须在哺乳期应用SSRIs，优先推荐帕罗西汀，因其较少分泌进入乳汁[28]。

氟西汀用于肾功能不全患者无需调整剂量，肝功能不全应减量或者降低给药频率。帕罗西汀片用于严重肝功能或肾功能损害者，推荐剂量为一日20 mg，如需加量应控制在用药范围低限。

特殊人群评分小结：氟西汀可用于儿童、老人、孕妇、肝功能异常、肾功异常者，不可用于哺乳期妇女，得5分；帕罗西汀可用于老人、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常、肾功能异常者，不可用于儿童，得5分。

2.3.3相互作用 氟西汀和帕罗西汀均可强效抑制CYP2D6同工酶，但氟西汀对CYP2C19、3A4也有不同程度的抑制作用，故其他经CYP2D6的药物对帕罗西汀的影响可能更大，而氟西汀较帕罗西汀易与其他药物发生药物相互作用。为了避免增加5-HT综合征的发生风险，二者禁止与单胺氧化酶抑制剂联用，建议氟西汀停药5周后，帕罗西汀停药14 d后方可应用后者；禁止与利奈唑胺、静脉用亚甲蓝联用。由于二者抑制CYP2D6，与匹莫齐特及硫利达嗪合用可使后者血药浓度升高，导致QT间期延长，禁止合用。因二者均存在联合用药禁忌，故相互作用均得1分。

2.3.4安全性其他评分 氟西汀有增加儿童、青少年和成人中自杀意念和行为的风险警示语，有致畸作用，不良反应非均可逆，上市时间>5年，得1分。帕罗西汀有自杀倾向的警示语，有致畸作用，不良反应非均可逆，上市时间>5年，得1分。

安全性评分小结：氟西汀和帕罗西汀不良反应评分得4分，特殊人群评分均为5分，相互作用得分均为1分，安全性其它评分均为1分。

2.4经济性 从同通用名药品、小类(治疗某种疾病的同药理作用机制药品)、大类(治疗某种疾病的所有药品)三个角度，通过日治疗费用进行横向对比，评估药品经济性是否有优势。药品日治疗费用根据河北省医疗机构药品交易采购平台中药品的挂网价格计算可得。同通用名比较：盐酸氟西汀胶囊(Lilly)和盐酸帕罗西汀片(GSK)的日治疗费用分别为14.64～16.94元和13.96元，在同通用名中最高，分别得1分。小类比较：与SSRIs所有药品进行比较，小类药品日治疗费用区间为3.32～17.39元，日治疗费用中位数为6.54元，盐酸氟西汀胶囊(Lilly)及盐酸帕罗西汀片(GSK)的日治疗费用均高于同类药品中位数，得2分。大类比较：与常用抗抑郁药物进行比较，大类药品的日治疗费用区间为2.70～19.50元，日治疗费用中位数为7.35元，盐酸氟西汀胶囊(Lilly)及盐酸帕罗西汀片(GSK)的日治疗费用均高于同类药品中位数，得2分。

经济性评分小结：盐酸氟西汀胶囊(Lilly)和盐酸帕罗西汀片(GSK)均得5分。

2.5其他属性 氟西汀和帕罗西汀口服常释剂型均在2019年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》医保甲类目录，无限制条件，医保均得5分。二者均在2018年版《国家基本药物目录》目录中，基本药物均得5分。盐酸氟西汀胶囊低于25 ℃保存，贮藏条件得5分；盐酸帕罗西汀片遮光、密闭保存，得4分。盐酸氟西汀胶囊和盐酸帕罗西汀片有效期均为36个月，药品有效期均得4分。盐酸氟西汀胶囊(Lilly)在美国、欧洲上市，但未在日本上市，全球使用情况得2分；盐酸帕罗西汀片(GSK)在美国、欧洲、日本均上市，得3分。Lilly为PharmExec公布的2018年全球前50制药企业，盐酸氟西汀企业信誉度得3分；GSK是中国合资企业，属于世界销售前50制药企业，盐酸帕罗西汀片得3分。

2.6药品Mini卫生技术评估总分值 按上述评分标准进行评估，盐酸氟西汀胶囊和盐酸帕罗西汀片的总分值见表5。

表5 药品Mini卫生技术评估总分值

3 讨论

本研究对氟西汀、帕罗西汀的综合评价结果显示，二者总体评价结果相当，在治疗抑郁症方面具有不同于其他类抗抑郁药物的作用机制，选择性高，不良反应小、安全性好，虽然价格偏高，但疗效肯定，应用广泛。比较而言二者之间仍存在一些差异：帕罗西汀抗抑郁疗效佳，疗效证据多，易产生停药症状，有镇静作用，不良反应多，相互作用较少，不可用于儿童，可用于哺乳期妇女；氟西汀耐受性好，停药无需减量，不会产生停药症状，可用于儿童，但不可用于哺乳期妇女，盐酸氟西汀胶囊(礼来)全球应用广泛，企业信誉度好，储藏条件要求低。临床应用时，可综合考虑患者因素与药物因素的差异选择使用该两种抗抑郁药。我院制定Mini卫生技术评估量表，可快速、便捷，并且科学、客观、全面汇总药品信息，为新药入院遴选，优化医院药品目录，同类药品选用提供全面、客观的参考，助力临床医疗过程中选择安全、疗效、经济性等综合实力俱佳的药品[5-7]。另外，由于此量化评分表受医保政策、药物价格、是否通过一致性评价、权威证据的更新等因素影响，同一药物的评分均随着上述因素的改变而动态改变。