炎症因子与多囊卵巢综合征的相关性研究进展

杜晓琴 闫宏宇

【摘要】多囊卵巢综合征（PCOS）是一种好发于18至25岁女性的内分泌失调、生殖功能障碍性疾病，其发病不仅与遗传、代谢、内分泌等有关，近年来相关科研表明PCOS有可能是一种低度慢性的炎症性病症，其对多囊卵巢综合征远期并发症具有很重要的作用，PCOS患者体内的CRP、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素1β（IL-1β）等炎性标志物显著高于正常女性，这些炎性因子变化与多囊卵巢综合征发病机制有所关联，同时还影响到肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征及心血管疾病、子宫内膜病变的过程，因此，早期监测炎症因子水平对多囊卵巢综合征的发生及治疗具有重要意义。

【关键词】炎症因子;慢性炎症;多囊卵巢综合征;治疗

【中图分类号】R711.75 【文献标识码】A 【DOI】

PCOS是一种代谢性内分泌疾病，临床表现为身体肥胖、经期排卵障碍、月经不规则、多毛、痤疮及生殖功能障碍等，其在18至25岁女性中的发病率较高，约为5%-10%，PCOS具有高度异质性，且其发病机制较复杂，至今尚未有明确定论。据研究表明[1-2]，PCOS的发病机制与慢性低度炎癥具有一定相关性，PCOS患者身体的肥胖与否，其体内的炎性因子均会不同程度的有所升高，而肥胖会一定程度的加重慢性低度炎症状态[3-4]。其中PCOS患者体内显著升高的慢性炎症因子主要有：C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、白细胞介素-6等，相应的慢性炎症还会引起PCOS的远期并发症，例如心脑血管疾病、子宫内膜癌、2型糖尿病、肥胖等。该文章着重对PCOS与炎症因子的关系、相关炎症疾病及其相关治疗的最新研究进行论述，为PCOS产生机制的相关研究提供线索，为PCOS及远期并发症的提前预防及相关治疗提供新的研究路线。

1 多囊卵巢综合征与炎症因子

1.1 C反应蛋白

C反应蛋白作为一种至关重要的炎症反应物，是在机体受损或发生感染时刺激肝脏分泌的一种低聚体蛋白，这种经典的炎症标志物，能够被诸多疾病的早期诊断所应用[5-6]。CRP在慢性炎症反应与氧化应激过程中占有重要地位，而升高的CRP水平与胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）型糖尿病的发生率也是正相关的，因此CRP水平高常被认为是多囊卵巢综合征长期不良后果的潜在原因[2]。杨屏日等[7]关于血清C反应蛋白与PCOS的一项研究中指出，多囊卵巢综合征肥胖者体内C反应蛋白水平显著高于非肥胖者和正常对照组，同时，C反应蛋白与BMI、WHR、TG呈正相关，这提示多囊卵巢综合征肥胖患者体内存在慢性炎症，随着体重增加与脂代谢异常，慢性炎症会加重。该研究同时指出，C反应蛋白与睾酮水平升高呈正相关，多数PCOS患者体内雄激素呈升高状态，这说明高雄激素血症可引发低度慢性炎症。在慢性低度炎症反应中起主导作用的是CRP，而升高的CRP水平也与胰岛素抵抗（insulin-resistance，IR）型糖尿病的发生率呈正相关，因此可得出结论是：PCOS长期不良后果的相关原因在于高水平的CRP[2]。而CRP不仅对炎症反应有吞噬与调节作用，同时还可以通过与单核细胞及内皮细胞相关反应一定程上减慢炎症过程，据一项荟萃分析报道可了解到，PCOS慢性低度炎症中最可信的标志物是CRP[8]。通过CRP可以反映出血管内皮细胞的功能，因为它的指标升高而导致的慢性炎症有可能会引起血管内皮功能的紊乱，这是导致PCOS患者未来发生心脑血管疾病的危险因素之一，而多囊卵巢综合征的特有指征可能是CRP，据上所述，及时监测和及早预防血清CRP水平升高对PCOS患者未来生活质量有长远的益处[6]。

1.2 白细胞介素

由淋巴细胞与巨噬细胞产生的一种炎症因子白细胞介素，在机体发生感染、创伤等情况下在血清中会升高，在炎症反应中起重要作用，参与了炎症级联反应、其他细胞因子的生成，还可以引起慢性炎症的发生。目前可知能白介素种类有IL-6、IL-1、IL-17、IL-1β等，与多囊卵巢综合征慢性低度炎症密切相关的有IL-6、IL-1、IL-1β等，有研究显示，PCOS患者体内IL-6、IL-1、TNF-α较对照组相比均有明显升高[9]。一项慢性炎症与PCOS相关性研究中报道，通过监测85例PCOS患者和86例健康妇女体内IL水平，得知PCOS患者血清IL-1α、LI-1β水平较对照组明显升高，这表明多囊卵巢综合征体内存在慢性低度炎症的状态[10]。国外学者[11]通过研究36例肥胖PCOS患者和40例正常体重PCOS患者以及27例健康妇女，结果表明，与对照组相比，PCOS患者体内IL-1α、IL-6水平显著升高，而肥胖PCOS患者的IL-1α、IL-6水平高于正常体重多囊卵巢综合征患者，表明PCOS患者在一定程度上与炎症因子有密切相关性，并且肥胖有可能会导致PCOS和炎症的相关性，使其之间的相关性更加紧密。从以上报道中得知：多囊卵巢综合征与炎症具有密切的相关性，使多囊卵巢综合征患者体内存在慢性炎症状态，同时肥胖可能是多囊卵巢综合征与慢性低度炎症相关性的促进因素。

1.3 肿瘤坏死因子-α

TNF-α是由巨噬细胞、单核细胞、脂肪细胞等产生的一种多功能促炎因子，对内毒素血症、炎症、癌症的发生及发展过程中起到应答作用[12]。在调节卵泡期和黄体期卵巢的正常活动中起到重要作用的是TNF-α，这是因为它能够刺激卵泡膜细胞的增生。有国外学者研究表明TNF-α的基因是与多囊卵巢综合征相关的靶点基因[13]，诱导卵泡颗粒细胞凋亡、诱导卵泡膜间质细胞有丝分裂的刺激活性中起一定作用的就是大鼠TNF-α高表达，同时它也增加了类固醇生成细胞的数量，进一步诱发PCOS的进程，因此会引起多囊卵巢综合征患者体内颗粒细胞层厚度的减少以及卵泡膜厚度的增加。一项前瞻性研究[12]中，将90例PCOS患者作为研究组，其中将45例BMI≥25kg/㎡PCOS患者作为肥胖组，将45例BMI<25kg/㎡PCOS患者作为非肥胖组，将同期就诊于门诊非PCOS不孕的45例女性作为对照组，对这三组患者进行HMMA-IR、TNF-α、NF-kB、血常规及糖代谢相关指标的监测，结果肥胖组PCOS患者血清中HMMA-IR、TNF-α、NF-kB均明显高于非肥胖PCOS组与对照组，非肥胖组HMMA-IR高于对照组，故得出结论，PCOS患者体内存在慢性低度炎症，NF-kB是诊断慢性炎症灵敏度较高的指标，TNF-α有可能会通过激活NF-kB参与PCOS的糖代谢紊乱的发生与发展，同时也提示TNF-α水平与肥胖有关。

2 PCOS与慢性炎症相关疾病

2.1 慢性炎症与心血管疾病

心血管疾病是導致世界人口死亡的常见疾病之一，PCOS具有胰岛素抵抗、慢性炎症、肥胖等特征，而这些特征都会引起心血管疾病。大多数多囊卵巢综合征患者的主要特征之一是肥胖，肥胖型PCOS患者与非肥胖型患者相比具有较强的异质性，初次之外月经不规律、排卵障碍的发生率也较高，很大程度上增加了罹患糖尿病、代谢性疾病、生殖疾病及心血管疾病的风险。国外学者[14]对18112例多囊卵巢综合征患者和52769例对照组妇女进行的相关研究过程显示，PCOS患者心血管疾病的几率明显比对照组妇女要大，同时较高的BMI和高血压、高血脂、高血糖可提高PCOS患者患心血管疾病的几率。C反应蛋白作为心血管疾病的独立预测因素之一，其作用于血管内皮细胞，造成功能紊乱，进一步形成动脉粥样硬化，而多囊卵巢综合征患者的CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平明显提高，使得心血管疾病的发病风险对应提高。国外一项研究[15]对8例肥胖多囊卵巢综合征患者、8例正常体重多囊卵巢综合征患者以及相应体重的肥胖对照组和正常体重对照组各8例，对其炎症因子水平进行测定，得出结果为：PCOS的IL-6、CRP、MCP-1等炎症因子的水平显示与对照组相比明显要高，而且肥胖患者的更加明显。MCP-1在血管壁的内皮表达能够被IL-6诱导，使血管内皮细胞处于炎性状态，从而造成内皮功能障碍，促进形成动脉粥样硬化斑块，增大心血管疾病的发病风险。心血管疾病是PCOS的远期并发症之一，对人类身体健康有重大危害，测定多囊卵巢综合征患者的炎症因子水平，密切关注患者的健康状况具有很大的必要性，同时进行一定的措施加以干预，可以有效阻止或降低心血管疾病发生，改善患者的预后及生活质量。

2.2 慢性炎症与子宫内膜癌

女性常见的恶性肿瘤之一是子宫内膜癌，对女性身体健康形成严重的威胁，因PCOS患者排卵存在障碍，通常情况下为Ⅱ型排卵障碍，此时孕激素不能与雌激素形成拮抗，无法参与撤退性出血，子宫内膜长期处于高雌激素状态，刺激子宫内膜细胞增殖，从而增加癌变的风险。多囊卵巢综合征引起的子宫内膜癌除了有高雌激素的影响外，与之相关的因素还有慢性炎症、高胰岛素血症等[15]。近年来研究表明，炎症因子长时间刺激子宫内膜组织会诱导子宫内膜癌的发生;此外，研究表明炎症因子直接作用或有炎症的其他途径间接调节也可能会子宫内膜癌的发生。[16]。一项关于多囊卵巢综合征慢性低度炎症对子宫内膜的影响研究中[17]分别对6例多囊卵巢综合征患者和健康对照组妇女的子宫内膜细胞深入进行基因分析，比较发现，多囊卵巢综合患者子宫内膜细胞的炎症因子和致癌因子均有不同程度的升高，据此推测多囊卵巢综合征通过炎症基因升高而引起子宫内膜癌。在一项国外前瞻性研究中[18]，探讨了诊断之前的炎症标志物与子宫内膜癌患病风险之间的相关性，该研究证实了脂肪因子SERPINE-1、血管生成因子（VEGF）-A等炎症标志物与子宫内膜癌的风险呈正比例相关，这些研究提示子宫内膜癌的发病风险可以通过炎症标志物进行一定的预测。因而对于多囊卵巢综合征患者中炎症因子升高的妇女，尤其是要特别注意子宫内膜癌变的风险。

3 对PCOS患者体内慢性炎症的治疗

3.1 二甲双胍

治疗糖尿病的一线用药二甲双胍倍受广大糖尿病患者的认可，其降血糖的作用是有目共睹的。大多数肥胖的PCOS患者存在胰岛素抵抗及高雄激素血症，而近期对二甲双胍的研究表明在一定程度上可有效降低炎症因子水平，进而改善PCOS的炎症状态。庞小艳[19]等人将40只PCOS雌鼠模型后给予二甲双胍联合吡格列酮干预，结果发现PCOS雌鼠血清CRP、PCT水平较干预前降低，差异有统计学意义，这表明二甲双胍可能纠正这种慢性低度炎症状态。有研究[20]对60例PCOS患者随机分为实验组和对照组，对照组给予二甲双胍片，实验组给予中药联合二甲双胍，通过治疗发现，两组PCOS患者体内CRP、TNF-α、IGF-1水平均较干预前降低，表明二甲双胍在一定程度上降低了PCOS患者体内炎症因子，具有降低多囊卵巢综合征并发症风险的效果。

3.2 维生素D

维生素D是一种很常见的脂溶性维生素，也是一种类固醇激素，对人体生长发育具有重要作用。近年来研究表明维生素D与PCOS慢性炎症有一定的相关性，维生素D能够促进单核细胞分化为巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞，是非特异性免疫系统的第一道防线，在炎症反应和免疫激活中发挥作用;通过影响维生素D的水平及胰岛素信号通路导致胰岛素抵抗，维生素D缺乏可导致炎症标志物CRP、肿瘤坏死因子-α、和白介素6水平升高。[21]。研究表明，大约有67%-85%的PCOS患者同时存在VitD缺乏，VitD可能作用于下丘脑和促性腺激素释放激素1（GnRH一1）水平表达的VitD受体（VDR），影响黄体生成激素（LH）、睾酮、SHBG释放，进而参与PCOS的形成，甚者成为提高心血管疾病等并发症发生率的重要因素之一[22]。VitD与PCOS亚临床炎症的发生密切相关，一项研究Maktabi等[23]对VitD补充组和对照组的代谢以及炎症水平指标做了对比，发现维生素D补充组的血清空腹血糖、HOMA—IR、INS和hs—CRP水平均显著降低，这表明在改善PCOS炎症状态过程中外源性VitD的补充起到了重要作用。一项Meta分析通过对大量随机对照试验（RCTs）进行荟萃分析后得到结论，VitD补充有可能为改善PCOS炎症反应提供帮助[24]。

4 总结

对于PCOS的发病机制至今没有确切定论，近年来关于慢性炎症与多囊卵巢综合征的相关性成为了研究热点，越来越多的学者对慢性炎症与PCOS之间的相关性进行了验证，患者体内的炎症状态与感染或自身免疫性疾病引起的炎症有所不同，局部红肿热痛或全身发热不是其表现，PCOS患者体内CPR、TNF-α和IL-6等多种炎症因子水平提升，证实了PCOS是一种慢炎症性疾病，而这种慢炎症对PCOS的产生与发展有不良影响，同时也增加了并发症的发病风险，如糖尿病、动脉粥样硬化及肥胖症的预测常用CRP、TNF-α和IL-6等因子，故推测炎症因子可能会导致心血管疾病、肥胖、糖尿病及子宫内膜癌等，因此对这种慢性炎症的预防和治疗尤为关键。监测炎症标志物在疾病的诊断及治疗过程中很有必要，但炎症因子对PCOS发生及预后的影响机制目前还不能被解释，需要进一步研究PCOS与慢性炎症之间存在的关联关系，以及炎症因子作用于PCOS的核心。在一定程度上，对PCOS的治疗提供新的方案可以通过加大炎症因子与PCOS的相关性研究实现，同时还可增强靶向治疗，还可改善PCOS患者的预后，预防PCOS的发生。除此之外，降低PCOS患者的炎症因子水平可额临床反应，为PCOS的治疗提供及其重要的依据。

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作者简介：

杜晓琴（1995.4-），女，甘肃武威，硕士研究生，规范化培训住院医师，研究方向：中医妇科学。

闫宏宇（1961.5-），女，新疆乌鲁木齐，硕士研究生，主任医师，研究方向：中医妇科学。