新辅助免疫治疗在可切除非小细胞肺癌中的应用前景

谭晓刚 张 毅

(首都医科大学宣武医院胸外科，北京 100053)

尽管目前治疗方法日益更新，在世界范围内肺癌的发病率和病死率依然居全部恶性肿瘤的首位[1]。肺癌的治疗目前正在进入一个精准化、个体化的时代。可手术切除非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的围手术期治疗包括辅助化学药物治疗(以下简称化疗)和新辅助化疗，两种治疗方法都可使原发肿瘤缩小，消除微转移灶，从而提高完全切除率。然而，以细胞毒药物为基础的化疗方案在杀伤癌细胞的同时，自身的健康细胞也被大批的毒杀。对比术后辅助化疗，术前新辅助化疗仅仅将患者术后5年总生存率提高了5%左右[2-4]，相比化疗带来的不良反应，其带来的获益并不令人满意。近年来，免疫治疗在晚期NSCLC肺癌治疗中显示出比化疗更好的疗效和更低的毒性。在一项可切除NSCLC的Ⅱ期临床试验中，患者采用新辅助免疫治疗后的主要病理缓解率(major pathological response，MPR)高达45%，这是既往相关报道[5]采用新辅助化疗后MPR的2倍。越来越多的研究者[6-9]开始关注免疫治疗是否用于可切除NSCLC中的新辅助治疗。本文综述国内外最新NSCLC新辅助免疫治疗的研究，探讨NSCLC术前新辅助治疗的优势、获益人群及手术时机的选择，评估术前新辅助治疗能否为患者带来真正获益，探索新辅助治疗的未来治疗前景。

1 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)作用机制及优势

免疫检查点的作用是阻止体内T细胞过度激活对正常健康组织造成的损伤。肿瘤细胞利用这一特性，通过过度表达免疫检查点分子而实现免疫抑制，逃脱人体免疫系统的监视与杀伤，进而促进其自身生长。ICI的治疗机制是阻止免疫检查点分子和配体的结合，强化免疫细胞活性，打破免疫耐受，促进肿瘤细胞免疫清除，从而抑制肿瘤的发生、发展[10]。事实上，早期非小细胞肺癌患者术前有完整的免疫系统，但已经形成免疫抑制的微环境。有研究[11]报道通过对32例Ⅰ期肺腺癌患者的手术后正常肺组织、外周血和肿瘤组织单细胞测序，发现肿瘤组织中树突状细胞和自然杀伤细胞数量下降，效应T细胞比例降低，而调节性T细胞比例上升。这为早期肿瘤的新辅助免疫治疗提供了证据支持。

术前新辅助免疫治疗产生的抗肿瘤效应不仅可以让肿瘤缩小而且在手术淋巴结清扫前最大化激活机体的抗肿瘤效应。当主病灶切除后，活化T细胞依然能凭“记忆”定点消除潜在的转移病变，提高治愈率[12]。

2 可切除NSCLC新辅助免疫治疗现状

2.1 单药免疫治疗

Checkmate159研究[6，13]是最早针对NSCLC的新辅助免疫治疗的探索。21例可切除的Ⅰ～ⅡA期NSCLC患者，行纳武利尤单抗新辅助治疗(3 mg/kg，2周1次)，仅1例患者因为免疫治疗相关性肺炎导致术前两次的新辅助治疗未能完成，但仍顺利施行根治性手术。术后患者的MPR高达45%(9/20)，病理完全缓解率(completed pathological response，pCR)为15%[5，14]；术后患者18个月无复发存活率(relapse free survival，RFS)达到了73%。2019年，研究者[15]又发布了随访34.6个月的结果，前期报道的施行手术的20例患者中，有75%(15/20)患者疾病未复发且仍存活。24个月的RFS约为69%，仅发生1例长期免疫相关不良事件(皮肤，3级)。成熟的RFS数据令人鼓舞，而长期不良事件数据进一步证实了免疫检查点抑制剂新辅助治疗对可切除NSCLC的安全性和可行性。

阿特珠单抗新辅助治疗临床IB～ⅢA或选择性ⅢB期可切除NSCLC的Ⅱ期LCMC3临床研究[7, 16]中，最终90例患者接受手术治疗。术后患者MPR为18%，pCR为5%，客观缓解率(objective release ratio，ORR )为7%。29例患者出现3～4级不良事件(6例与治疗相关)，1例患者因为3级肺炎而延迟了手术时间。

国产信迪利单抗开展了一项ⅠB期临床试验[17]，其中40例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者接受信迪利单抗两周期治疗。37例患者在新辅助治疗4周后进行了根治性切除,MPR和pCR分别达到了40.5%和16.2%。2例患者出现新辅助治疗相关肺炎(3级、5级各1例)的严重不良反应，2例手术延迟。

帕博利珠单抗入组15例Ⅰ期～Ⅱ期NSCLC患者的临床研究[18]中，10例患者接受2个周期的帕博利珠单抗治疗，4例患者术后病理达到MPR。从免疫治疗结束至接受手术治疗的时间为30～45 d。2例因免疫治疗不良反应导致手术延迟,并有3例发生3级以上治疗相关的不良反应。

2.2 新辅助免疫检查点单药治疗联合化疗

NADIM研究[8]为新辅助化疗联合免疫治疗在可切除ⅢA期NSCLC的探索，结果显示，化疗联合纳武利尤单抗疗效良好。46例患者在手术前接受了3个周期的纳武利尤单抗联合紫杉醇和/或卡铂的免疫单药联合化疗，术后行纳武利尤单抗单药辅助治疗，均为完全切除，未发现延迟手术情况。术后患者的MPR高达86.4%，pCR高达71.4%，ORR为77.5%，仅有1例患者出现4级不良反应。降期率为92.7%(38/41)。实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)的影像学评估显示部分缓解率(partial response，PR)为71%，完全缓解率(complete response，CR)为7%。这项研究的重要性在于无论是参考新辅助治疗前后放射学检查标准还是术后病理学检查标准，对新辅助化疗加免疫疗法的反应率都很高。

另一项NCT02716038研究[19]为新辅助化疗联合免疫治疗在可切除ⅠB～ⅢA期 NSCLC的探讨。14例NSCLC患者均在手术前进行4个周期阿替利珠单抗、紫杉醇和卡铂的联合治疗。其中11例患者最终实施手术治疗，术后患者pCR为21%，MPR为50%，ORR为57%。期间4例患者出现复发，1例患者出现了与免疫治疗无关的术后并发症并导致死亡。该研究的数据显示，虽然新辅助免疫治疗联合化疗病理缓解率优于免疫单药模式，但新辅助免疫治疗联合化疗带来的不良反应不能忽视。

2.3 新辅助免疫检查点双药联合

NEOSTAR研究[9,20-21]评估了伊匹单抗联合纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗单药对可手术切除Ⅰ～ⅡA期NSCLC患者的疗效对比。44例Ⅰ～ⅡA期NSCLC患者随机分为两组。A组患者术前给予纳武利尤单抗(3 mg/kg)3个周期，B组患者接受纳武利尤单抗(3mg/kg)3个周期联合伊匹单抗仅第1周期(1mg/kg)，A组患者术后MPR为17%，pCR为9%，ORR为22%；B组患者术后MPR为33%，pCR为29%，ORR为19%。双药MPR优于单药;在达到MPR的患者中影像学RECIST评估PR加CR的比例为60%。实施新辅助治疗的两组患者中，因为不良反应及高手术风险未能行手术治疗的有5例。A组和B组患者治疗相关的3～4级不良反应发生率分别为13%和5%。患者完成新辅助免疫治疗后行手术切除的时间间隔中位数为31 d。其中22%(8例)的患者因治疗相关不良反应导致手术延期超过42 d。该研究显示双药联合免疫治疗在治疗有效性上更优，但其导致的不良反应可能会使手术延期。

目前已报道[6-9,17]的临床研究结果在有效性及安全性上大多支持可切除NSCLC外科术前的新辅助免疫治疗(表1)，但由于入组样本量较少，有待大样本三期临床研究的进一步证实。全球范围内正在开展的三期临床试验，计划入组患者均超过300例，包括KEYNOTE-671、AEGEAN、IMpower030等研究(表2)，将更深入探讨免疫检查点抑制剂应用于新辅助免疫治疗[22]。

表1 五项早期新辅助免疫研究结果Tabl.1 Results of five early neoadjuvant immune studies

表2 正在进行的可切除非小细胞肺癌新辅助免疫治疗Ⅲ期临床试验

续表2

3 新辅助免疫治疗面临的挑战

3.1 新辅助免疫治疗获益人群的探索

新辅助免疫治疗的主要目的是诱导和激活机体免疫系统抗肿瘤免疫并维持免疫记忆，消除潜在转移灶，延长患者生存。这与传统新辅助化放疗力求杀死肿瘤细胞，缩小肿瘤病灶，以达到完全切除的目的不同。新辅助免疫治疗研究也探讨了肿瘤微环境、机体免疫状态能否成为潜在的免疫治疗的标志物[23]。NADIM研究中免疫联合化疗后T细胞受体(T-cell receptor,TCR)的高频克隆增加(高于43.9%)与MPR和更长的无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)相关。探索了TCR是否可以作为免疫治疗的标志物。LCMC3研究中新辅助免疫治疗后，获得MPR的患者出现了单核细胞亚群的减少以及NK细胞和粒细胞亚群的扩增[24]。Checkmate159研究[25]显示,接受新辅助免疫治疗后，即使在病灶切除后，患者外周血中的肿瘤特异性T细胞数量依然增长并长期维持，表明肿瘤特异性T细胞可作为预测治疗应答和长期监测的潜在生物标志物。

免疫治疗中，携带有表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合等癌驱动基因的患者，较EGFR野生型和无ALK融合突变的NSCLC患者程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)表达水平显著更低，造成免疫治疗的效果不佳[26-27]。LCMC3研究中8例驱动基因阳性(1例ALK融合，7例EGFR突变)的患者中MPR为37.8%，携带癌驱动基因的患者免疫治疗效果与晚期新辅助免疫治疗的报道差别较大。因此，寻找适合新辅助免疫治疗的获益人群，术前精准治疗仍是非常有必要的。

由于免疫治疗发挥临床疗效持续的时间较长，应答模式也较多，具有复杂性，所以要实现肺癌免疫治疗的精准化，仅凭一个或两个指标不足以准确预测免疫治疗的效果[28]。这就不仅要筛选更具有临床指导意义的免疫治疗标志物，也要同时联合检测多种标志物综合评估，可更精准地筛选新辅助免疫治疗获益人群。

3.2 新辅助治疗疗效的评估及手术时机的选择

2014年有研究者[29]首次在欧洲肿瘤内科年会上提出了实体肿瘤免疫相关疗效评价标准以及修改版免疫相关缓解标准,在一定程度上可以指导免疫检查点抑制剂的临床应用，但对于免疫治疗导致的假性进展及超进展的判定却并不完善。在CheckMate159研究[6]中，1例患者术前影像学评估显示肿瘤缩小35%，术后原发病灶病理学缓解达到100%；另1例患者经过免疫治疗，术后病理学评估原发病灶退缩达90%，而影像学评估原发病灶较前增大，以上两例是典型的免疫治疗导致假性进展。在LCMC3研究[7]中也存在术后病理缓解和影像学缓解不一致的现象：最终施行手术的45例NSCLC患者中，只有3例患者术前影像学标准评估达到部分和完全缓解，却有10例患者术后病理学评估达到MPR。假性进展的患者仍可从后续的免疫治疗中获益达到病理缓解[30]。超进展[31-32]患者却不适合再行免疫治疗。如果不能有效鉴别超进展与假性进展，会导致已进行新辅助免疫治疗的患者手术延迟，甚至错过了手术时机。因此制定更加准确的实体肿瘤免疫相关疗效评价标准以防止手术延迟具有重要意义。

新辅助免疫治疗过程中出现远处转移或疾病进展是患者需面临的风险。在上述的随机对照试验[6-9，20]中，研究者术前大多给予患者2～4周期的新辅助免疫治疗，所有的研究术前治疗疗程全都没有超过4个周期，只有很少一部分患者由于潜在的手术风险或免疫治疗不良反应导致手术延迟，极少数患者因此无法施行手术。实验数据[20]显示，其术前新辅助免疫治疗的治疗中位时间与术前靶向新辅助治疗及术前新辅助化疗的中位时间差异无统计学意义。这就给医务工作者在新辅助免疫治疗的疗程和用药时机方面上提供了更多的选择。NCT02716038的试验研究[19]结果显示，更长的治疗间隔获得更高的MPR，也为临床肿瘤医师如何选择手术时机提供了新的思路。

小规模二期临床试验结果显示，虽然部分患者由于严重不良反应出现了手术的延迟，新辅助免疫治疗仍显示良好的病理缓解、耐受性等获益潜力。更多的大样本三期随机对照研究有望进一步证实免疫检查点抑制剂在肺癌新辅助治疗中的效果，并深入探索新辅助免疫治疗疗效评估标准、手术时机的选择等相关问题，有望为其成为抗肿瘤的标准治疗提供更多证据支持。2021年3月1日起，国家医保目录已经纳入信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等我国自主研发的免疫检查点抑制剂，新辅助免疫治疗必将为可切除NSCLC患者带来崭新的治疗希望和治疗模式。