佛山市地区妊娠早期妇女甲状腺功能参考值区间的研究

黎凤彩 陈灵 潘婷华 霍淑梅 叶乐君 劳永霞 姜朝新

妊娠与产后甲状腺疾病是近十年来内分泌物学界和围产医学界的热点研究领域之一［1］，近年来，我国已有不同地区的学者针对当地区域进行妊娠期甲状腺激素指标参考范围的研究报道［2-6］。根据中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2 版）积极推荐对妊娠期甲状腺疾病的筛查，并建议本单位或者本地区建立妊娠各期特异的促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）的参考值［1，7］。目前佛山市地区尚无大样本基础上的妊娠妇女甲状腺激素的参考范围。本研究依托本院为高校附属医院，同时地处区域中心的优势，采用化学发光免疫分析法对来本地区进行产检并分娩的健康妊娠孕妇的甲状腺功能进行检测，采用随机、多中心临床试验方法，建立本地区妊娠妇女血清游离甲状腺素（FT4）以及TSH 的参考范围，为妊娠合并甲状腺疾病的诊治提供参考依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择对象为2019 年1 月1 日-2021 年1 月31 日期间在佛山市多间助产机构定期产检首次建档，并在早孕期空腹进行甲状腺功能检测的常住、健康孕妇2007 例，均符合研究的纳入标准，参与研究中心的病例提供情况（见表1）。妊娠期参考范围的样本量附合美国临床生化研究院（NACB）的标准，需要满足下述条件的正常人群［1］：（1）妊娠妇女样本量至少120 例；（2）排除TPOAB、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性者；（3）排除有甲状腺疾病个人史和家族史；（5）排除服用药物者（雌激素类除外）。

表1 参与研究中心的病例提供情况参与中心

1.2 研究方法 （1）资料收集所有入选标准的孕妇于8-12 周之间，均在各参与分中心采早晨空腹静脉血，备留一份血液，先在各分中心按常规检测FT4、TSH、TPO-Ab、TGAB，选出TPO-Ab 正常范围、TGAB 阴性的孕妇的标本，统一送本院研究中心检验室，统一用ROCHE 的试剂采用罗氏E601 全自动生化分析仪检测FT4、TSH、TPO-Ab、TGAB。观察到分娩，按照纳入标准，选取无妊娠合并症、并发症、TPO-Ab 正常范围、TGAB 阴性的孕妇为研究对象，共有符合标准2007 例。（2）生化指标测定：采用化学发光免疫分析法测定血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、TPOAB 及TGAB 水平。ROCHE 的试剂盒标称参考值区间：非妊娠成人健康女性TPOAb 的参考范围为0-34 IU/mL，TGAB 0-115 IU/mL，大于参考上限为阳性。本实验室非妊娠人群甲状腺激素正常参考范围为血清TSH 0.27-4.2 UIU/mL，血清FT4 12.3-20.2 pmol/L，早期妊娠参考范围：血清TSH 孕早期0.05-5.17 mIU/L，血清FT4 早孕期12.1-19.6 pmol/L，美国甲状腺协会（ATA）指南推荐：血清TSH 孕早期0.1-2.5 mIU/L，血清FT4 取普通人群参考值乘以1.5 倍。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 25 统计分析软件分析。数据正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov 检验，如呈正态分布，参考值区间采用（均数±验，倍标准差）计算，如呈偏态分布，对偏度、峰度计算相应的Z 评分（Z-scorer），如均在±1.96 之间，可认为资料服从正态分布，并通过直方图检验。参考值区间采用中位数（Median）和双侧限值（P2.5 和P97.5）计算。

2 结 果

2.1 佛山市地区多中心妊娠早期妇女甲状腺功能指标FT4 数据分布直方图 见图1。

图1 FT4 原始数据直方图

2.2 佛山市地区多中心妊娠早期妇女甲状腺功能指标TSH 数据分布直方图 见图2。

图2 TSH 原始数据直方图

2.3 早孕期甲功参考值比较 见表2。

从表2 中可见：研究组群的参考范围FT4 7.46-19.82 pmol/L，下限低于ATA 及试剂提供的参考范围的下限。与ATA 指南推荐的早孕期的正常参考范围是普通人群参考值乘以1.5 倍，有明显差异。

表2 佛山市地区早孕期甲功参考值与试剂盒标参考值区间及AIA 指南推荐的参考值比较情况

TSH 为偏态分布，采用95%置信区间，中位数17.1，参考范围1.66-1.76。在试剂盒标参考值区间及指南推荐的参考值的参考范围内，研究组的中位数大于其参考值的中位数，且参考范围较窄。

3 讨 论

妊娠导致甲状腺激素的改变是复杂多样的，妊娠期内分泌系统在孕期产生有利于妊娠的适应性变化，不同的内分泌物系统疾病，也因其病理生理变化，分别对母儿产生不同的影响，尤其是妊娠早期妇女甲状腺功能直接关系胎儿健康生长。临床上需要有特异性参考范围作为依据对妊娠妇女甲状腺功能状态进行正确的评估。此外，影响甲状腺激素参考范围的因素有：本地区碘的摄入，种族、体质量指数、吸烟、年龄等有关［9］，佛山地区为佛山市属沿海城市，海产品食物来源丰富，而海产品含碘较多，为了补充营养，孕妇会比正常人食用更多的海产品，甚至加服补充多种微量元素的药物，同时国家规定食用盐均加碘，相对于内陆城市来说，佛山地区的孕妇从食物中吸收的碘较充足。

多项研究表明［1-7］，由于人种、碘营养状态、检测方法与试剂等因素的不同，不同国家及地区妇女妊娠早期的甲状腺功能参考范围存在较大差异。本研究通过对本在地区正常妊娠早期血清甲状腺功能检测，从研究组人群的参考范围FT4 7.46-19.82 pmol/L，下限低于ATA 及试剂提供的参考范围的下限，与陈洁波等［2］研究报道一致，但参考范围较三水地区的窄；TSH 为偏态分布，采用95%置信区间，中位数17.1，参考范围1.66-1.76。与在ATA 及试剂提供的参考范围内，研究组的中位数大于其参考值的中位数，参考范围明显偏窄，考虑入选对象为本地区常住人口为主，有共同的生活、饮食习惯，同时入选对象为除排除可能影响甲状腺功能的高危因素及甲状腺自身疾病的孕妇，还剔除了所有有高危因素的妊娠，导致入选对象年龄在<35 岁的年轻女性，入选对象较为单一，可能为导致FT4、TSH 参考范围窄的原因，下一步本研究将扩大样本的纳入范围，进一步研究本地区的参考范围与母胎预后的相关性，进一步明确本地区正常妊娠妇女的参考范围。

本研究提示本地区正常早期妊娠妇女的TSH参考范围较窄上限低于ATA 及试剂提供的参考范围上限。根据ATA 指南［10］要求对甲减治疗要求将TSH 控制在特异性参考值的1/2 内或2.5 以下，是符合本地区妊娠孕妇的。而本地区正常早期妊娠妇女的FT4 下限低于ATA 及试剂提供的参考范围下限，可导致漏诊可能。因此，建立本地区或本单位的妊娠早期妇女甲状腺激素正常参考值范围尤为重要。

本地区已全市统一应用佛山市妇幼信息系统，可为进一步扩大本地区正常妊娠妇女样本量及丰富入选样本对象的多样性提供统一的数据资料，为建立本地区的妊娠妇女孕期不同时期甲状腺激素正常参考值范围更具科学性及可参考性。