低剂量螺内酯治疗对射血分数保留型心力衰竭心室结构及预后的影响与血浆晚期糖基化终末产物的关系

陈涛，张杰，李宗仁

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种左心室射血功能基本正常的慢性心力衰竭，缺乏典型临床特征，早期鉴别诊断难；再加上其发病机制复杂，常规治疗方案无法达到改善心室重构及预后的效果[1,2]。目前，临床常使用醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂进行抗心力衰竭治疗，但其主要针对射血分数减少型心力衰竭，对HFpEF效果不佳[3]。近年研究发现，调整螺内酯使用剂量可对HFpEF患者不同效果，以持续性低剂量螺内酯治疗效果最佳[4]。但关于低剂量螺内酯与HFpEF远期预后的研究较少；同时还缺乏预测HFpEF预后的指标。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）是一种细胞表面多配体信号转导受体，在平滑肌细胞、内皮细胞和淋巴单核细胞等细胞膜上高表达，可通过与晚期糖基化终末产物（AGE）结合参与动脉粥样硬化的形成与发展[5,6]。其中，可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）是RAGE一种重要表现形式，主要由内源性分泌型RAGE和裂解型RAGE组成，与心血管疾病相关，但关于其与心力衰竭的研究较少[7]。本研究选取116例HFpEF患者作为研究对象，旨在探讨低剂量螺内酯治疗对HFpEF心室结构及预后的影响，并分析其与血浆sRAGE的关系，为心力衰竭诊疗提供更多的理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年1月～2019年1月期间于中国人民解放军联勤保障部队第970医院收治的116例HFpEF患者作为研究对象，其中诊断参考2013年美国心脏病学学院基金会和美国心脏协会联合制定的《心力衰竭治疗指南》中HFpEF诊断标准[8]，具体包括：①有明显心力衰竭症状及体征；②左室射血分数（LVEF）＞45%；③有证据显示为心脏结构性改变伴或不伴舒张功能不全；④血清脑钠肽（BNP）＞150 ng/L或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）＞360 ng/L；排除标准：①存在先天性心脏病、限制性心肌病、心脏瓣膜病及心房粘液瘤等疾病；②严重肝肾功能不全；③当前正使用螺内酯或对螺内酯耐受；④合并恶性肿瘤；⑤依从性差，且临床及随访资料不完整；⑥本次住院期间死亡。根据入院时间不同随机将其分为对照组和观察组各58例。所有研究对象均签署知情同意书，并通过我院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法入院后所有患者均给予地高辛、利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、阿司匹林和硝酸盐类等常规治疗，不同的是观察组患者给予低剂量螺内酯（杭州民生药业有限公司产，国药准字H33020070，20 mg×100片）治疗：第1周给予25 mg·次/d，以确保患者未出现药物耐受（实时监测患者血清钾离子浓度均＜5 mmol/L且无胃肠道不良反应等）；后仍以25 mg·次/d剂量给药，共6个月。出院后患者均遵出院时方案执行，定期复查血钾和肌酐。螺内酯维持治疗期间禁用钙离子拮抗剂和抗心律失常药物，停口服补钾剂（若非低钾血症），停药1个月后疗效评估。

1.2.2 检测方法抽取两组治疗前后空腹外周血3 ml于EDTA抗凝管（添加抑肽酶）中，4000 r/min离心10 min，取上清于EP管中，液氮速冻后转移至-80℃冰箱保存，待所有标本集齐后用酶联免疫吸附法检测血浆sRAGE水平，其中试剂盒购自北京爱迪博生物科技有限公司产品，BIOBASE2000酶联免疫分析仪购自山东博科生物产业有限公司，具体操作由专业技术人员参考说明书执行。

1.2.3 心脏超声检查采用IE33型超声心动图仪（购自荷兰Philips公司）对所有患者治疗前后心脏进行超声检查，记录并收集各心脏结构指标，包括舒张早期血流峰速度减速时间（DT）、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度的比值（E/A）、左房容积指数（LAVI）和左房质量指数（LVMI）。

1.3 疗效评估参考文献[4]根据心功能分级变化情况将临床疗效分为3个等级：显效：NYHA评估下降等级≥2；有效：NYHA评估下降1级；无效：NYHA评估无明显变化。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 随访以入院开始计算，共随访18个月，用药期间每2周随访1次，之后每3月随访1次，出院后随访以电话和门诊复诊为主，随访以终点事件发生而截止，本研究终点事件定义为心源性死亡和/或心力衰竭再入院，记录并统计所有患者终点事件发生情况。

1.5 统计学方法用SPSS 20.0统计学软件进行分析。计量资料用平均值±标准差（±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用例数（百分比）描述，组间比较采用χ2检验；等级资料比较用秩和检验；绘制Kaplan-Meier曲线，Log-rank检验进行对比分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较两组在性别、年龄及心功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 观察组和对照组基线资料比较

2.2 两组治疗前后心脏结构指标和血浆sRAGE水平比较治疗前，两组DT、E/A、LAVI、LVMI及血浆sRAGE比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组DT、LAVI、LVMI及血浆sRAGE减低，而E/A升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），与对照组比较，观察组DT、LAVI、LVMI和血浆sRAGE降低，E/A升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 两组治疗前后心脏结构指标和血浆sRAGE水平比较

2.3 两组临床疗效比较观察组显效10例（17.2%），有效33例（56.9%），无效15例（25.9%），总有效率43例（74.14%）；对照组显效4例（6.9%），有效28例（48.3%），无效26例（44.8%），总有效率32例（55.17%）。观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义。

2.4 不同临床疗效患者心脏结构指标和血浆sRAGE水平比较根据治疗前后NYHA变化将所有研究对象分为临床有效组（n=75）和临床无效组（n=41），与临床无效组比较，临床有效组DT、LAVI、LVMI及血浆sRAGE减低，而E/A升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），表3。

表3 不同临床疗效患者心脏结构指标和血浆sRAGE水平比较

2.5 两组终点事件情况比较截至随访结束，116例HFpEF患者中32例发生了终点事件，其中心源性死亡12例，心力衰竭再入院20例。绘制Kaplan-Meier曲线（图1），对照组终点事件未发生率明显低于观察组（Log-rank=4.732，P=0.030）。

图1 累积终点事件曲线图

2.5 不同终点事件患者心脏结构指标和血浆sRAGE水平比较116例HFPEF患者中终点事件组32例，无终点事件组84例；与终点事件组比较，无终点事件组DT、LAVI、LVMI及血浆sRAGE减低，而E/A升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），表4。

表4 不同终点事件患者心脏结构指标和血浆sRAGE水平比较

3 讨论

研究表明，心力衰竭是心血管疾病发展的临床终末阶段和最终主要死亡原因[9]。近年，随着人口老龄化及高血压、冠心病、糖尿病等主要基础疾病患病率增长，心力衰竭发病率急速上升，严重影响了人们的生活质量，并威胁其生命安全，是21世纪心血管领域重大挑战之一[10]。大部分流行病学统计显示，HFpEF在所有类型心力衰竭中占据一半，且其病死率与射血分数减少型心力衰竭也基本相当[11]。截止目前，HFpEF发病机制仍不明确，且临床缺乏有效治疗手段，导致远期预后较差[12]。研究表明，同原发性高血压一样，心力衰竭发生与肾素-血管紧张素-醛固酮系统密切相关，其激活后可致心肌细胞外基质纤维胶原增加，心室舒张期张力增高，心室/血管顺应性降低，从而引起收缩、舒张功能障碍，故临床将ACEI/ARB作为心力衰竭的主要治疗方式，但其在HFpEF上的疗效欠佳[13]。研究发现，在ACEI治疗基础上给予HFpEF低剂量醛固酮可明显降低患者NT-BNP和心肌胶原[14]，但关于其对心脏结构及远期预后的影响尚缺乏相关机制分析。

AGEs是一组通过还原糖与蛋白质、脂质、核酸非酶促反应形成的异构分子群，主要包括内源性AGEs和外源性AGEs，以前者临床价值更大。研究发现，机体老化、肥胖、氧化应激、糖尿病及代谢性疾病等均可导致内源性AGEs明显增多，血清AGEs浓度增高是其主要表现形式[15]。研究发现，高浓度AGEs可致心力衰竭发生，其中sRAGE是其主要作用受体。sRAGE是由细胞表面受体RAGE裂解的变异体，可包含胞外结构域，但缺乏胞内和跨膜结构，广泛存在于血液中，便于检测，是心血管疾病一种理想的血液生物标记物。

在本研究中，与治疗前比较，治疗后两组DT、LAVI、LVMI减低，而E/A升高，说明醛固酮在一定程度地可改善HFpEF患者心脏结构；而与对照组比较，观察组以上指标改善更明显，说明与常规剂量比较，低剂量醛固酮更能改善HFpEF患者心脏结构；与此同时，本研究还发现治疗后，两组血浆sRAGE明显降低，且观察组低于对照组，提示降低血浆sRAGE水平可能是低剂量醛固酮治疗HFpEF的重要结果或过程之一。本研究还在停药1月后进行了临床疗效对比发现观察组临床总有效率明显高于对照组，且与临床无效组比较，临床有效组DT、LAVI、LVMI及血浆sRAGE减低，而E/A升高，与前述猜想基本吻合，证实血浆sRAGE与HFpEF临床疗效相关。此外，本研究还通过Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验对比了随访18个月的终点事件累积情况发现，对照组终点事件未发生率明显低于观察组，提示低剂量醛固酮可改善HFpEF远期预后，可能与阻断醛固酮系统以减少细胞外基质相关，而非其弱利尿作用。最后本研究还发现与终点事件组比较，无终点事件组DT、LAVI、LVMI及血浆sRAGE减低，而E/A升高，说明心室重构及sRAGE降低在阻止HFpEF不良预后上具有一定作用。

综上所述，低剂量螺内酯不仅可改善射血分数保留型心力衰竭心功能和心脏结构，还可降低远期不良事件发生率，与血浆sRAGE相关。但本研究样本量和观察时间有限，限制了其推广，后续可增加样本量并延长随访时间以进一步验证，必要时还可探讨低剂量螺内酯对心肌纤维的影响，丰富机制研究，以为临床诊疗提供更多依据。