氟伐他汀联合依折麦布对动脉粥样硬化综合征降脂作用机制研究

刘华龙

（长沙医学院，湖南 长沙 410219）

随着人们生活水平的不断提高，高脂肪高热量的食物成为了人们日常生活日常选择，吸烟酗酒，缺乏运动等不健康的生活方式导致了高血脂成为了当代人们常见的疾病。高血脂人群众多，且常常并不受到人们重视，而血脂过高导致血脂的异常沉积到血管壁就是动脉粥样硬化的发生的形式。动脉粥样硬化是心脑血管系统疾病中最常见的疾病，其发病会在血管中形成斑块，使血管腔狭窄，由于斑块形成位置不同，不同动脉的堵塞导致不同的症状发生，严重时甚至会猝死。.本研究将通过建立患有动脉粥样硬化的家兔模型，对两种药物的联合使用，通过对总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）等的指标的前后分析，探究氟伐他汀与依折麦布的联合使用对家兔血脂降低的作用效果。通过对家兔的降血脂试验，如果效果优良，我们可以进一步应用于临床，从而达到为治疗动脉粥样硬化提供了更多的选择，现将具体研究内容介绍如下：

一、试验材料与方法

（一）试验用品选取

试剂：氟伐他汀、依折麦布、高脂饲料（胆固醇0.5%，猪油5%，基础饲料94.5%）等。动物：健康家兔20 只。试验器材：全自动生化仪，试管等。

（二）试验步骤

1.动脉粥样硬化家兔模型的建立

通过取健康家兔20 只，均喂养同一高脂饲料，8 周后通过提取家兔血液样本，凝固后低温离心，取出血清，采用全自动化生化仪检测血清中的HDL-C,LDL-C、总胆固醇及甘油三酯水平，若血清胆固醇升高至39-52mmol/L（1500～2000mg/dl），此时即可建立家兔动脉粥样硬化模型。

2.动脉粥样硬化家兔模型分组及用药

将已建立动脉粥样硬化模型的20只家兔随机分成4组，每组5只家兔：模型组、氟伐他汀单药组、依折麦布单药组、氟伐他汀联合依折麦布组。分别对模型组每天注射安慰剂，作为空白对照组；氟伐他汀单药组每天给予20mg；依折麦布单药组每天给予10mg；氟伐他汀联合依折麦布组每天给予20mg 氟伐他汀+10mg 依折麦布；每组家兔分开饲养，并维持相同的环境，除应用药物不同外，其他条件保持完全相同。通过连续给药4 周后，提取各组家兔血清样本，采用全自动化生化仪检测各组家兔中血清中HDLC,LDL-C、总胆固醇及甘油三酯水平，并记录各项指标数值，计算动脉粥样硬化指数（动脉粥样硬化指数=（血总胆固醇-HDL-C）÷HDL-C）。

（三）数据统计

对第二次记录的数据进行统计学分析，运用SPSS 软件，所得数据用表示，并记录其F 值与P 值。

二、结果

（一）试验组和对照组各项血脂指标数据分析39-52mmol/L

结合表1 数据可以看出，通过将氟伐他汀联合依折麦布联合应用能够切实有效的改善家兔的血脂指标，各项指标的下降幅度最好。与单纯使用一种药物治疗和对照组进行治疗，效果显著（P ＜0.05），这说明联合两种药物进行治疗，能够达到很好的降脂功效，改善家兔的高血脂症状，能够为临床治疗动脉粥样硬化综合症提供方向。

表1 试验组和对照组各项血脂指标数据分析（）

表1 试验组和对照组各项血脂指标数据分析（）

注：同一列数字末尾小写字母不同表示组间对比差异性显著（P＜0.05）。

（二）试验组和对照组不良反应的发生率

氟伐他汀单药组、依折麦布单药组共出现了2 例不良反应的病例，主要表现为皮肤红肿，邵阳，没有出现恶心、呕吐的患病病例，也没有出现其他不良反应，不良反应率分别为40.00%和40.00%。对照组共出现不良反应家兔4 例，表现为皮肤红肿，瘙痒，恶心，呕吐，不良反应率为80.00%。而氟伐他汀联合依折麦布组没有出现不良反应。

三、讨论

随着人们生活水平的不断提高，高脂肪高热量的食物成为了人们日常生活日常选择，吸烟酗酒，缺乏运动等不健康的生活方式导致了高血脂成为了当代人们常见的疾病。高血脂人群众多，且常常并不受到人们重视，而血脂过高导致血脂的异常沉积到血管壁就是动脉粥样硬化的发生的形式。动脉粥样硬化是心脑血管系统疾病中最常见的疾病，其发病会在血管中形成斑块，使血管腔狭窄，由于斑块形成位置不同，不同动脉的堵塞导致不同的症状发生，严重时甚至会猝死。

依折麦布是新型胆固醇吸收抑制药，在2002年经美国FDA 批准上市。在运用他汀类药物基础上使用依折麦布，能够进一步的降低动脉粥样硬化的现象。依折麦布能特异性地抑制小肠对于胆固醇的吸收，进而改善患者的血脂。他汀类药物又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制药。在这里我们选择氟伐他汀作为他汀类药物，氟伐他汀是第一个全化学合成的降胆固醇药物，具有结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药。两种药物的协同作用，同时使用能增强降脂效果。但目前对于他汀类药物与依折麦布两种药物同时使用的研究较少，因此对于氟伐他汀和依折麦布的研究尤为重要。

《中国心血管报告2013》指出，我国高脂血症发病率高且日益低龄化，同时心血管病患病率持续上升，目前全国约有2.9 亿患者，心血管病导致的死亡占城乡居民总死亡原因的首位[1]。调脂药物的开发与研究也一直都是众多研究者关注的焦点。

动脉粥样硬化是当代人常见的心血管疾病，该病的病理变化最先发生于动脉内膜，由于脂质物质在血管壁聚集引发炎症反应，导致血管内皮结构破坏及功能受损，使血脂等成分进入内皮，诱导了内膜炎症-纤维增生，使血管内膜纤维呈进行性增厚，当病变逐渐深入至最后，血管壁可附着大量的坏死组织和细胞外脂质池等成分，从而形成动脉粥样斑块[2]。研究表明，降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白胆固醇的水平可减少不良的心血管事件[3]。

当今世界最常用的降脂药物为他汀类药物，该药物能降低总胆固醇TC，低密度脂蛋白胆固醇LDL-C，还能降低三酰甘油TG，升高高密度脂蛋白HDL，是非常全面的降脂药，临床上常用来治疗动脉粥样硬化，对该病的预防也是有效的。而在《2014年CCEP 血脂异常防治专家建议》明确指出我国多数患者不适用于大剂量强化他汀治疗[4]，那我们可以进行强化他汀类药物治疗效果。他汀类药物的倍增只能进一步使LDL-C 降低6%，LDL-C的达标率也没有明显提高，而高剂量的他汀不良反应也会随之增加[5]。多数研究证实，辛伐他汀能够在一定程度上抑制斑块形成，从而广泛应用于冠心病的一级和二级预防［6］，而依折麦布通过特异性抑制小肠对于胆固醇的吸收，进而显著改善患者的血脂达标率[7]。那我们设想采用依折麦布这种非他汀类调脂药物与中低强度他汀联合使用，可使LDL-C 降低程度加大[8]。

动脉粥样硬化是导致各类心血管疾病的病因，它能导致血管狭窄甚至堵塞，或造成血管破裂等，这通常是随年龄增大而逐渐容易出现的疾病。而如今生活越来越好，心血管疾病发生的概率也随之增大。相关的研究在对患者进行20mg／kg的他汀药物与依折麦布的联合强化调脂治疗8 个月后，斑块明显变小，并且随着他汀药物的剂量增加也并没有出现明显的剂量依赖性。依折麦布作为胆固醇特异性吸收抑制剂，通过附着于小肠刷状缘，抑制尼曼-匹克C1 型类似蛋白的活性，从而特异性抑制胆固醇以及植物胆固醇的吸收，降低LDL-C 水平，但不影响TG 与脂溶性维生素的吸收，还能改善血管内皮功能障碍。

他汀类的药物在治疗强度上呈现剂量依赖性，同时他汀类药物的不良反应也呈现出剂量依赖性，特别是当我们把剂量增加到1 倍以上时，不良反应的风险也是随之增加。这时对于治疗的药物就不能再继续用他汀类药物了，联合用药是很好的选择。2016 ESC/EAS 关于血脂异常的管理指南[14]提出了不同的人群LDL-C的降脂目标，同时也还提出了他汀不耐受或者不达标的人群可以联合非他汀药物治疗。这里我们选择2002年经美国FDA批准上市的依折麦布作为联合用药。依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，它会使小肠胆固醇转运入肝脏的量减少，减少肝脏胆固醇的储存量，同时可以促进胆固醇代偿性的合成，增加血液中胆固醇的清除率，一种明确的作用机制是对他汀类药物作用的有利补充。Marino 等学者认为依折麦布可以弥补他汀类药物剂量增加导致的6%“瓶颈效应”，进而显著利于提高血脂达标率。有了足够的理论支持，设想通过依折麦布与他汀类药物联合使用，在家兔身上试验

本研究就在于探究氟伐他汀联合依折麦布，减少他汀类药物的副作用，降脂效果显著，与对照组和单纯使用药物治疗组别相比，效果显著，同时也没有出现不良反应，安全性较高。通过试验检测联合用药会增强降脂的作用，为临床上用药提供参考，对心血管疾病的治疗有着极其重要的作用。