HIV阴性儿童马尔尼菲青霉菌感染2例临床分析

覃四妹 宋晓玲 韦玉素

马尔尼菲青霉菌病（Penicilliosis maneffei，PSM）是由马尔尼菲青霉菌（Penicillium marniffer，PM）感染引起的一种深部真菌病，常见于免疫缺陷或免疫抑制患者，较少见于健康宿主，在健康宿主中容易误诊[1，2]。HIV阴性患儿感染PM临床表现非特异性，容易误诊及漏诊，如不及时诊断及治疗，预后凶险，病死率极高。近年来，HIV阴性人群及儿童PSM的病例报道逐年增加，为进一步了解该病，现总结我院2例患者，报道如下。

1 临床资料

病例1，男，12岁，因反复发热1个月于2016年10月2日住院。1个月前出现发热，最高39.6℃，无规律性，伴有轻微咳嗽，发病后反复于当地卫生院就诊，予输液治疗，药物不详，体温反复，患儿体重明显减轻（约5kg），伴有盗汗，疗效不佳，为进一步治疗，于2016年9月29日到当地中医医院就诊，发现颜面部焦痂，考虑恙虫病，予抗感染治疗，体温反复伴有畏寒，转广西壮族自治区妇幼保健院就诊，考虑恙虫病，后来我院就诊。入院查体：T 36℃，P 90次/min，R 18次/min，SpO298%，神志清，体型消瘦，体重35kg，皮肤苍白。右侧面颊部可见0.5cm×0.5cm焦痂，颌下触及多个黄豆大小淋巴结肿大，双侧颊粘膜可见少许白斑。颈软，心肺及神经系统检查未见异常。腹软，肝肋下约3cm触及，质软，脾肋下未触及。双下肢踝关节以下凹陷性水肿。既往史及家族史均无特殊。

辅助辅查：2016年10月2日查血常规：WBC 6.61 ×109/L、HGB 100g/L、PLT 102×109/L、NEUT% 73.2%、 LY% 17.7%、CRP 96.1mg/L；Fib 1.30g/L，余未见异常； 肝功二套，SF 817.60ng/ml、ALT 63.20U/L、AST 164.90U/L、HSA 19.70g/L、TBA 73.40μmol/L，余未见异常；腹部B超：肝脾肿大，胆囊壁增厚；胸部CT：肺部感染，右侧胸腔少量积液，两肺布满结节及斑片状影，右侧多发肿大淋巴结，双侧胸腔少量积液（见图1）；痰真菌培养白色念珠菌；MP-IGM（+）；Tb-Ab、生化、输血前三项、细胞、体液免疫未见异常、肥达-外斐试验、痰结核杆菌DNA阴性、大小便常规未见异常；痰抗酸杆菌涂片、72小时PPD皮试、结核r-干扰素试验均阴性。

图1 右侧胸部CT结果

入院治疗经过及病情转归：予哌拉西林舒巴坦、多西环素抗感染及大扶康抗真菌及营养支持治疗，反复高热，最高40.5℃，伴有畏寒、寒颤，入院第2天出现风团样皮疹，考虑过敏，停用哌拉西林舒巴坦，加葡萄糖酸钙抗过敏治疗，皮疹消退，10月6日凌晨出现腹痛后解肉眼血便，立即（4:00）复查血常规：WBC 21.28×109/L、HGB 66g/L、PLT 69×109/L、 NEUT% 76.1%、LY% 21.6%、CRP 124.6mg/L；便常规 +隐血：大便颜色红、白细胞少量（+）、红细胞中量（++）、大便潜血（+）；凝血功能：PT 18.10s、APTT 89.10s、Fib 0.49g/L。予禁食、停多西环素，改头孢他啶联合阿奇霉素抗感染、止血、护胃、抑酸、补液及输注红细胞等，患儿症状缓解，立即（6:00）复查血常规:WBC 41.52×109/L、HGB 74g/L、PLT 106×109/L、 NEUT% 79.7%、LY% 16.3%，体温反复，10月7日7:00再次解暗红色血便1次，于10月7日8:00复查血常规：WBC 16.3×109/L、HGB 79g/L、PLT 23×109/L、 NEUT% 84.7%、LY% 12.9%，考虑嗜血细胞综合征可能，于10月7日10:00转上级医院进一步治疗，转入后于10月8日治疗无效宣布临床死亡。我院10月14日血真菌培养出PM。

病例2，女，1岁3个月，因夜间阵发性哭闹1个月，咳嗽7天于2020年12月11日住院。患儿1个月前夜间出现阵发性哭闹，伴有气促，每次持续约1h，哄抱后能缓解，未在意，未就诊，症状反复，入院前1周出现轻微咳嗽，夜间及平躺时明显，仍有气促，气促能自行缓解，无畏寒、寒颤、发热、呼吸困难、紫绀、呕吐、盗汗等症状，未就诊，症状反复，于12月9日至当地医院就诊，查胸部CT示：两肺弥漫斑片影，考虑感染性病变，不除外结核，建议上级医院排查结核，来我院就诊。入院查体：T 36.8℃，P 128次/min，R 30次/min，SpO296%，神志清楚，精神尚可，全身皮肤未见皮疹，咽充血，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，两肺呼吸音粗，两肺底可闻及少量湿性啰音，心腹及神经系统查体未见异常。既往史及家族史均无特殊。

辅助检查：2020年12月9日院外胸部CT：①两肺阴影，考虑感染性病变，肺结核待排；②纵隔内及两侧肺门区多发肿大淋巴结；③两侧胸腔少量积液；2020年12月11日我院血常规：WBC 8.1×109/L、HGB 94g/L、PLT 146×109/L、NEUT% 69.6%、LY% 22.9%、CRP 103.90mg/L；肝功二套：AST 337.00U/L、 ALT 160.00U/L、TP 59.80g/L、HSA 25.60g/L、SF1 083.1ng/ml，余未见异常；免疫球蛋白、生化、心肌酶、凝血功能、血沉、细胞未见异常；肺炎支原体抗体、感染免疫五项、肥达-外斐试验、大小便常规、输血前三项、甲型流感病毒抗原、72小时PPD皮试、结核r-干扰素试验均阴性；胸腔B超示：①双侧胸腔少量积液；②胆囊壁水肿增厚；③脾大；④肝、胰、肾未见明显异常声像图；我院12月14日胸部CT示：①肺部感染，结核未除外；②肺门及纵隔淋巴结肿大；③双侧胸腔少量积液，两肺散在斑点、结节状影（见图2）。

图2 胸部CT结果

入院治疗经过及病情转归：予头孢哌酮舒巴坦抗感染、复方甘草酸苷护肝治疗，入院2h后出现高热，最高39.6℃，伴有畏寒、寒颤、肢端冰凉及全身皮肤花斑等，予退热及补液，体温下降正常，间隔4～6h体温复升，于12月12日复查血常规WBC 8.6×109/L、HGB 94g/L、PLT 120×109/L、NEUT% 72.7%、LY% 19.6%、CRP 76.90mg/L，考虑药物热，停头孢哌酮舒巴坦，继续护肝及对症治疗，停药1天后仍反复发热，于12月14日复查血常规示：WBC 6.7×109/L、HGB 94g/L、PLT 54×109/L、NEUT% 58.6%、LY% 36.8%、CRP 100.60mg/L，加头孢他啶抗感染治疗，患儿夜间能安静入睡，仍有发热，但畏寒、寒颤、肢端冰凉及全身皮肤花斑症状消失，于12月15日早上精神欠佳，饮食减少，立即行血常规 示：WBC 6.2×109/L、HGB 86g/L、PLT 20×109/L、NEUT% 60.0%、LY% 35.2%、CRP 63.40mg/L；肝功二套：AST 454.7U/L、ALT 114.4U/L、TBil 16.5μmol/L、HSA 19.6g/L、SF 1 113.8ng/ml。考虑嗜血细胞综合征，当天转上级医院进一步治疗，转入后患儿病情急转直下，出现体温不升，鼻腔活动性出血、呼吸急促，气管导管可见血性分泌物、腹部膨隆、肝脾明显肿大等，转ICU病房进一步治疗，给予呼吸机辅助呼吸、抗感染及抗真菌等治疗，我院12月16日血真菌培养出PM，病情无好转，12月18日家属放弃治疗患儿死亡。

2 讨论

PSM是PM感染所致的一种罕见真菌病，其流行病学特征在过去30年内发生了很大改变[3]，该病不仅见于免疫缺陷或免疫抑制的患者，也见于健康人群[4]。本组2例患儿HIV均阴性，查CD4+T细胞水平及免疫球蛋白均在正常范围，不存在导致免疫功能低下的原发疾病。本组患儿住院时间短，病情进展迅速，未能做全面免疫学及基因学检测，不能完全排除存在免疫缺陷的可能，是本组病例的不足之处。

非HIV感染PSM患儿与成人免疫功能正常宿主感染PSM临床表现基本一致[5]，主要有发热、咳嗽、肝大、脾大、淋巴结肿大及实验室检查表现WBC减少或增高、贫血、血小板减少、转氨酶升高为主要特征[6]。与本组报道病例临床特征大致相符。肺是最常累及的器官，PSM的肺部影像学表现形式多样，可表现为斑片状或斑点状浸润阴影、结节影、条索影、肺间质样改变、单发/多发肺脓肿，也可伴有空洞，可有渗出性胸膜炎，合并肺门、纵隔淋巴结肿大等[7]。本组病例影像学表现为多型性，与相关报道一致[8～10]。非HIV感染PSM儿童临床表现非特异性，极易误诊、漏诊。本组报道的2例中1例误诊为结核，另1例误诊为恙虫病，与詹森林等[11]报道相似。诊断金标准是血及骨髓真菌培养PM阳性，但培养时间比较长，本组病例培养时间分别为12天和4天，不利于早期诊断，如不及时诊断及治疗，预后凶险，常常危及生命。本组报道的2例患者病程约1个月，均未能早期诊断和及时治疗，预后不佳。临床上为达到早期诊断、早期治疗、改善预后的目的，需要快速、灵敏度高和特异性强的检测手段。骨髓涂片、淋巴组织切片病理检查、细针穿刺淋巴组织涂片[12]及将血培养和骨髓培养与其他非特异性指标联合诊断，如PCT、真菌1，3-β-D葡聚糖定量试验和 CD4/CD8等[13]，能达到早期诊断。近年来核酸诊断包括临床分离株鉴定及临床标本的直接检测，因其高敏感性、高特异性以及检测时间短等特点，是今后早期诊断的发展趋势[14]。

国际指南一般推荐两性霉素B作为诱导期PSM的治疗，为期2周。CD4+T细胞>100/μl时选择两性霉素B 2周诱导治疗+伊曲康唑每日400mg 10周巩固治疗；CD4+T细胞<100/μl时选择两性霉素B 2周诱导治疗+伊曲康唑每日400mg 10周巩固治疗，之后伊曲康唑每日200mg维持治疗直到CD4+T细胞>100/μl；免疫功能正常者无需维持治疗；轻症患者可直接以伊曲康唑或伏立康唑口服治 疗[15～17]。本组病例临床表现无特异性，早期未能诊断及治疗，转到我院时患儿已出现多器官功能损害，加之无快速诊断方法，未能针对性用药，患儿病情进展迅速，最终死亡。与郑涝智等[18]报道一致；与唐旭华等[19]报道部分不一致。

综上所述，PSM不仅见于免疫缺陷或免疫抑制患者，也见于健康宿主。临床表现缺乏特异性，容易误诊及漏诊，给临床诊断带来困难。如能早期诊断及时治疗，均能改善预后。因此，临床医师应熟悉其临床表现和诊断方法，及早行骨髓涂片、淋巴结病理检查、骨髓及外周血及痰液等培养，明确诊断，同时根据具体情况制定治疗方案。