儿童用药新剂型—微片的评价和思考

刘 涓，任连杰

国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022

微片（mini-tablets）也称迷你片，是一种微型的片剂，相比普通口服制剂，具有易于吞服、剂量准确且可灵活调整、化学稳定性良好等优点，已成为近年来儿童用药品开发的新趋势。目前国外已有多个适用于儿童人群的微片制剂上市，其开发路径多数是在常规口服固体制剂基础上进行改良，以得到适宜儿童人群给药的剂型。根据我国化学药品注册分类相关规定，现阶段微片多按照改良型新药的要求进行开发、申报和审评。本文从临床应用价值、处方工艺、质量控制、患者可接受性等多方面对微片的开发现状进行阐析，并对相关技术评价的关注点提出建议。

1 微片的基本概况

1.1 名称及定义

目前微片尚未收载于 《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》和《日本药典》，国内外对其称谓也尚无明确统一的叫法，文献中出现过的名称还包括“micro-tablets”、“min-tabs”和“small tablets”。在已上市产品中，微片制剂也部分被称为颗粒剂，如Lamisil®（盐酸特比萘芬口服颗粒）。现阶段对微片直径的大小也没有严格的界定。部分国内外文献将经特制的压片机模冲压制而成的直径小于3 mm 的微型片剂定义为微片[1，2]。世界卫生组织（WHO）药物制剂规范将直径小于4 mm 的微型片剂定义为微片[3]。

1.2 特点

微片既能够以单一单元给药，也可像微丸、颗粒一样以多单元形式给药（multiple unit dosage forms，MUDFs）。作为单一单元给药时，可改善普通片剂或胶囊剂不利于低龄儿童吞咽的问题；作为多单元给药时优点包括[4，5]四个方面：①集合了口服液体制剂和口服固体制剂的优点，一方面可以像液体制剂一样灵活调整给药剂量，可提供个性化的给药方案；一方面可以具有固体制剂一样的良好稳定性，一般不需要额外加入稳定剂和抑菌剂，且易于包装和携带。②微片可以在胃肠道高度分散，减少对胃肠道的局部刺激，降低部分药物的突释风险。③可将不同释放速率的微片装入胶囊或者压成片剂，调节药物释放速率。④微片受胃排空速率的影响较小，因而个体内和个体间生物利用度差异性较小。

和常见的微丸、颗粒相比，微片还具有以下工艺优点[5，6]：①微片通过压制而成，片重和大小都更加可控，剂量更精确，批间和批内的差异更小。②微片的制备工艺和普通片剂制备工艺相同，工艺较简单，生产效率更高。③微片制备工艺可适用于遇水或热不稳定的药物，而微丸制备工艺一般需要水或有机溶剂，干燥过程中还需要加热，对于遇水或热不稳定的药物一般不适用。④微片大小均匀、表面光滑，更容易包衣，节省包衣材料。

1.3 国内外上市品种及申报情况

我国尚无微片制剂获批上市，仅可查询到若干申报临床的品种，如拉莫三嗪微片、巯嘌呤微片等。国外则有少数微片制剂获批上市，其中部分微片系装填于胶囊中，可以吞服整粒胶囊，也可以将胶囊打开服用其中的微片；部分微片装填于袋中。现汇总了国外部分微片上市药品，见表1。

表1 国外部分微片上市品种信息

2 微片制剂的评价

微片是一种微型的片剂，因此其开发应首先遵循普通片剂的常规技术要求。当微片开发为适用于儿童用的药品时，则还应参考儿童用药品的相关指导原则，如《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》[9]等相关技术要求、来指导开发和评价工作。需重点评价的内容包括：

2.1 临床应用价值

长期以来我国儿童用药品一直存在可及性较低的问题，主要表现包括：儿童用药品种数整体较少，且缺少适宜儿童使用的剂型，儿童用药说明书信息缺失，存在大量将成人用药品超说明书供儿童使用的现象等[10]。这些用药现实很可能会导致儿童用药剂量不准确、生物利用度改变、患儿可接受性差等问题。因此开发出适宜儿童给药、易于运输和保存、便于剂量准确调整的新剂型，是解决我国儿童用药问题的关键切入点，具有很高的应用价值。

口服液体制剂剂量调整灵活，易于低龄儿童或无法吞咽固体的儿童吞服；但是常见化学稳定性差、剂量准确性差、含有防腐剂等缺点。相比较而言，口服固体制剂稳定性较好，保存和运输方便。然而其对于低龄儿童给药存在以下主要问题：①吞咽比较困难，可能产生吐药现象或窒息危险[1]。②常常需要与食物/饮料混合后服用，这类调制很容易导致用药剂量不准确、影响药物疗效或造成毒副作用等问题。③适口性较差，导致儿童产生厌恶情绪，从而拒绝服药，给家长或护理人员带来很大的困扰。

微片则结合了口服液体制剂和固体制剂各自的长处，相较于目前市场上常见的儿童用剂型，具有以下优点：①微片可改善儿童患者对普通口服固体制剂吞咽困难的问题。很长一段时间以来，制药企业一直在探寻解决低龄儿童吞咽困难的解决方案，吞咽问题是开发儿童用口服剂型必须考虑的核心因素之一。早期很多研究者采用的开发策略是通过培训让6 岁以下的儿童学习服用口服固体制剂，而近十多年以来，随着对微片研究的深入，国外很多机构对微片在0.5～6 岁儿童的临床适用性进行了考察，根据多项临床研究汇总结果显示[1]，50%～60%的2～3 岁儿童能完整吞服微片，4 岁以上儿童绝大部分能完整吞服微片，其他大部分则通过一定咀嚼后吞服，仅个别有吐出。②微片可同时满足给药剂量准确与灵活调整剂量的要求。采用压片工艺制备的微片，含量准确可控，且具有良好的均一性。不同年龄段的患儿可根据个体化用药方案，配合使用适宜的计量装置（如微片计数器），对微片进行计数服用，实现精确、灵活地分剂量给药。这个优点一方面克服了口服固体制剂将药片碾碎后分剂量服用或将胶囊内容物打开后分剂量服用而造成的剂量不准确和安全性风险；另一方面避免了口服液体制剂（或需分散于溶剂后再服用的口服固体制剂）药液残留于包装或者给药装置中、对剂量准确性产生的潜在不良影响。③此外，将微片与低龄儿童常用的口服液体制剂进行比较，微片还具有以下优势：良好的化学稳定性，药品有效期长；体积小，便于运输、保存和携带；通过包衣等常用制剂技术即可实现良好的掩味或矫味；为实现缓控释剂型的开发提供了可能。可显著减少抑菌剂、抗氧剂、矫味剂、甜味剂、溶剂等辅料的使用，降低由相关辅料引入的安全性风险。

在开发改良型儿童用微片时，从药学开发的角度出发，评价其临床价值时应重点关注以下几个方面：①结合健康状况或疾病进展情况，证明微片对目标年龄儿童的适宜性。例如，目标年龄儿童对微片大小、形状、适口性等的可接受性；②评估窒息、误吸和咀嚼等可能导致临床使用中的安全性风险以及风险的可控性；③多单元给药时目标年龄儿童对给药片数的可接受性，以及分剂量给药时微片计数的准确性和便利性等。研发申请人一般情况下需提供针对目标年龄儿童的临床研究报告或相关文献、来作为支持性研究数据。与此同时还需关注规格设置的合理性，针对目标年龄儿童相关生理和病理特点，综合考虑起始剂量、增加剂量、维持剂量，选择适宜临床个体化给药方案的规格。

需特别指出的是，现行法规要求开发化学药品改良型新药应具备明确的临床优势，儿童用改良型新药的临床优势判断标准并非具有临床价值即可，还需结合临床需求程度、与已有上市剂型（例如，已有相同规格的口服溶液、分散片等）比较等等各个方面综合进行评估[11]。

2.2 处方工艺开发

微片的处方工艺开发通常情况下应遵循普通片剂的相关要求，而微片在基本理化特点、临床使用等方面与普通片剂相比又具有一定的特殊性，因此，建议参照ICH Q8 等技术指导原则[12]，综合考虑产品质量、有效性、安全性、患者依从性等来总结目标产品质量概况（QTPP），并基于QTPP、开发知识的积累以及风险评估等确定产品的关键质量属性（CQA），以及相应的控制策略。与普通片剂相比，微片的开发应特别关注的质量属性包括：影响儿童人群口服顺应性的微片性状（包括大小、性状、颜色、口味等）；影响给药剂量准确性的含量和含量均匀度/重量差异；此外还有确保分剂量准确性和给药便利性的包装系统及微片计数装置[9]等。

对于微片的整体控制策略而言，由于微片尺寸小，片芯硬度高，压片所用压片机的冲头和模圈的尺寸小，这些特点在混合颗粒或粉末的可压性和流动性、压片装填的准确性和均一性等方面均提出了比常规片剂更高的要求[13，14]。表2 给出了某速释微片QTPP、CQA 的分析示例。

表2 某速释微片QTPP 与CQA 分析示例

在处方开发的评价上重点关注原辅料的筛选和物料属性的控制。对于辅料种类和用量的安全性评估应参照相关指导原则的要求，基于目标年龄儿童的生理和病理特点进行综合评估。对影响混合颗粒/粉末可压性和流动性的关键理化特性，如晶型、晶癖、粒度及粒度分布、密度、比表面积等均进行考察和优选，并制定合理的控制策略。例如，当粉体粒度太大时可能会堵塞冲模，还可能影响填料均匀性，从而影响重量差异和含量均匀度[15]；而若粉体粒度过小或细粉过多时，则可能导致飞粉、漏粉等现象。

在生产工艺的评价上，重点关注影响制剂性能和商业化规模可生产性的关键步骤和工艺参数（如混合速度及时间、干法制粒压力、压片压力、饲料深度等）、过程控制、中间体控制（如颗粒或粉末的混合均匀度、片剂硬度和重量差异）的合理性。同时特别关注压片设备的耐用性，包括生产过程中可能发生的冲头与模圈受损现象[16]，从而引起微片碎裂及均一性差等问题。对于生产工艺验证，应关注可能的最差工艺条件，结合风险评估制定合理的过程控制、取样计划和验证要求。

2.3 质量控制

从已上市品种来看，微片可装填于胶囊中给药，也可采用袋装形式以单一单元或多单元片剂给药，其质量控制首先应符合相关剂型ICH 以及《中国药典》等相关要求。与此同时，还应针对微片自身的制剂特点进行评价[17，18]。

①性状：一般需包括微片的颜色、大小、性状等描述。微片外观应完整光洁，色泽均匀，直径通常不超过4 mm。注意应提供适当的研究或临床证据、以支持片剂大小和形状的选择[9]。②脆碎度：微片在包衣、装填、储存和运输过程中不可避免地会受到震动或摩擦，而且微片的片芯强度与普通片剂存在一定差异，因此在开发过程中应关注微片受到震动或摩擦之后抗碎裂的能力，脆碎度作为一项重要的控制项目应予以关注。有文献报道，由于静电作用，微片在测量过程中可能出现聚集现象而产生不规则滚动，通过增加转速或者添加玻璃珠可以减轻聚集现象；但是应该关注该方法与产品在工艺（如包衣、包装）和运输中碎裂倾向的相关性[17]。③重量差异：微片重量差异是生产过程控制和质量评价的重要指标，由于微片本身尺寸较小，即使微小的重量波动也可能引起显著的含量变化。通常采用普通片剂的药典方法进行测定重量差异，并应符合相应的限度要求。④含量均匀度：当作为多单元给药制剂时，对单个微片的含量均匀度一般没有特殊要求，通常取多个微片进行测定，具体应综合考虑单次服用的最小剂量来确定。但是在药品开发阶段，考察单个微片的含量均匀度对处方工艺的优化可提供很有价值的数据。当作为单一单元给药制剂时，一般应按照普通片剂要求测定并控制含量均匀度。⑤崩解时限：相比常规片剂，微片的崩解时限有时候非常短，限制了其测定意义，这时候建议进行溶出度检查。需注意的是，在《中国药典》中，片剂崩解时限检测采用的升降式崩解仪，吊篮筛孔为2.0 mm，对于直径小于2.0 mm的微片可能不适用，此时需考虑选用筛孔较小的崩解仪。⑥溶出度：微片溶出条件的筛选通常需要考虑的因素与常规片剂相同，包括溶出介质、溶出装置、转速和取样时间等，需关注溶出方法的区分力考察。作为多单元给药制剂时，可能还需考虑根据单次服用剂量，选择检测溶出度时精准微片的个数。有报道显示，灌装在胶囊中的微片，在吸水溶胀时可能产生黏附性聚集，影响溶出行为，此时需酌情考虑进行处方工艺的优化来阻止黏附作用，降低影响体内释药行为的风险[19]。

2.4 患者可接受性

评估目标年龄患儿可接受性是药学和临床开发中必不可少的一部分。一般情况下宜优先以目标年龄儿童为研究对象进行患者可接受性的临床研究[9]。国际上尚无统一的可接受性研究试验方法和评价标准。对于微片的可接受性研究，应结合目标年龄儿童的生理和病理特点进行探讨，选择适宜的方法和评价标准。重点关注的因素包括、但不限于：适口性及易吞咽性（如微片的口味、大小、质地）、外观（如包衣颜色、形状、刻字）、给药剂量（如微片单次服用数量）、给药方式、给药频率和疗程、给药和计量装置、初级和次级包装系统等。特别关注需要服用多个微片时，应针对目标年龄段患儿论证微片数量的可接受性。对于治疗窗窄的药物而言，还应特别注意微片计数的准确性，以减少剂量错误造成的风险。

对于微片易吞咽性的评估，有多项临床研究采用完整吞服、咀嚼、吐出、呛咳等几项重要指标进行统计。一方面获取目标年龄段儿童完整吞服微片的实际情况；另一方面获取可能产生的吐药现象或窒息危险等风险提示[1]。对于微片适口性的评估可采用国内外常见方法，例如，体外评估方法中的溶出试验、包衣完整性考察、仿生味觉系统（电子舌）等；体内评估方法中的人体志愿者试验、动物味觉倾向性测试（如大鼠BATA 模型）等[20]。在研究中还应关注体内方法和体外方法结果的相互确认。有研究显示，在一定条件下适口性研究的体内和体外评估方法可建立一定的相关性[21]。

对于某些低龄患儿可能需将微片与食物或饮料混合服用来改良口感，使药品更加易于吞咽，改善患儿的顺应性，此时则应对药品和食物或饮料混合的顺应性、相容性和稳定性进行研究。例如，KALYDECO（Ivacaftor）说明书中规定：本品应与5 mL 软的食物或饮料混合后服用，包括如蔬菜汁、酸奶、苹果汁、水、牛奶或果汁等，混合物可稳定保存1 h。儿童用药药学开发相关指导原则[11]建议，研究者应按照规定探讨口服药品与普通食品或饮料混合的效果，并在说明书中明确说明何种食物或饮料已经证明适合与该药品混合，如果已经评估并发现某些食物或饮料不适合混合，还应在说明书中提供适当的警告并给予解释。如果尚未对食物或饮料进行混合研究，也应在说明书中载明。通常应避免与大量食物或饮料混合，避免因为儿童不能或不愿意服用全部混合物、而导致无法达到预期的给药剂量。如果咀嚼药物有可能影响顺应性和药物特性，应在说明书中明确标明：该食物或饮料混合后禁止咀嚼。同时，应进行相容性研究，论证混合后的药物可保持稳定的放置条件和保存时限，并在说明书中进行详细载明。需要指出的是，药物和食物或饮料混合可能会影响药品性能和药代动力学行为。因此，当规定药物与食物或饮料混合给药时，需关注药物与食物或饮料混合后对体内生物利用度的影响。

3 结语与展望

微片兼具口服固体制剂和口服液体制剂的优点，稳定性好，便于吞咽，剂量精确且可以灵活调整剂量，是一种可适用于大部分年龄段儿童的新剂型。现阶段若将微片开发为适用于儿童人群的改良型新药，首要应参照现行《化学药品注册分类及申报资料要求》、《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》 等相关规定，确定其改良是否具备明确的临床优势。对于微片的开发而言，多数是从提高患者、特别是目标年龄患儿的依从性为立足点进行的改良。建议在设计改良型制剂前，与行政监管机构进行沟通，确认立题的合理性以及临床研发的相关要求。在此基础上，结合目标儿童人群的生理和病理特征，综合考虑产品质量、有效性、安全性、患者依从性的特点，指导产品的处方工艺开发，并制定适宜的质量控制策略。

现阶段我国儿童用药品市场相对较小，发展空间不足，制药企业利润整体较低，而针对目标年龄儿童开展相应的临床研究将不可避免地提高微片的开发难度和成本，这也是当前开发各类儿童用药品均面临的一大难题。制约微片药物开发的因素主要来自辅料和压片设备所带来的挑战，其中受到可压性和流动性的限制，适用于微片生产的辅料种类相对较少；同时由于微片压片机在生产过程中因机械振动等原因可能造成移位或堵塞，压制过程中易发生冲头折断或变形，导致生产不稳定以及设备损耗大等问题。

未来随着国内外儿童用药相关法律法规、技术指南体系的不断完善以及制药工业技术的不断进步，开发微片的诸多障碍也将逐步被克服，微片的发展也将有更广阔的前景。