孕中期相关指标与妊娠期糖尿病的关系

李新月，全首祯，马红雨 ，李偌铱，张 谨，高 洁，马越云，董 磊

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期间发生或首次出现的不同程度的糖耐量异常。随着中国糖尿病发病率的升高，妊娠合并糖耐量异常的孕妇也逐渐增加。近年来我国各地区GDM发病率从6.85%到38.4%不等，远远高于1999年的2.4%[1]。GDM严重危害母儿健康，短期并发症包括母亲妊娠期并发症的增加，GDM中碳水化合物代谢的改变可导致动脉硬化和肾小球滤过功能障碍，而后者易诱发子痫前期[2]；还可造成早产、巨大儿、胎儿窘迫等新生儿不良结局。此外，高达70%的GDM妇女在产后6周～28年期间继续发展为2型糖尿病，在分娩后5年内发病率增长尤其迅速[3]。合并GDM的母亲的后代，成年后由于胰岛β细胞功能受损，在儿童期超重的风险增加，这可能导致2型糖尿病[4-5]。妊娠期胰岛β细胞功能障碍、免疫应答异常、脂代谢异常、维生素D水平降低、低水平慢性炎症等均可能与GDM发病机制相关。本研究旨在探索妊娠中期相关指标与GDM的相关性，为GDM的诊断与防治提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性选取2017年9月—2018年11月定期产检并诊断为GDM的孕妇31例作为病例组；同时选取同期无妊娠期并发症的36名孕妇作为对照组。

1.2 评价标准 纳入标准：单胎；自然受孕；孕期资料完整者。排除标准：妊娠前糖代谢异常者；合并子痫前期等其他妊娠期并发症者；甲状腺功能异常者；合并心血管、肝肾功能异常等疾病者；合并各种急慢性感染者。

1.3 项目检测 收集入组孕妇孕中期（孕24～26周）外周血标本，获得EDTA抗凝全血及促凝胶分离血清。采用Sysmex XN2000（希森美康，日本）进行全血细胞分析，检测血红蛋白（hemoglobin，HGB）、红细胞压积（hematocrit，HCT）、白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞（neutrophil，N）、淋巴细胞（lymphocyte，L），并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）；采用日立7600型全自动生化分析仪（日立，日本）检测铁蛋白（ferritin，SF）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，SCRP）及谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、γ谷氨酰基转移酶（gamma glutamyl transferase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、尿素氮(urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇(total cholestero，TC）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计数资料采用率(%)表示，采用χ2检验；计量资料进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，正态分布资料以±s表示，采用独立样本t检验；偏态分布资料以M(P25，P75)表示，采用非参数Mann-Whitney U秩和检验。多因素分析采用非条件多因素Logistic回归分析，用受试者工作(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估相关指标的预测价值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 GDM组孕妇孕前BMI及孕中期BMI明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，GDM组孕妇年龄、不良孕史发生率、糖尿病家族史及既往GDM病史发生率均高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)（表1）。

表1 2组孕妇一般资料比较

2.2 孕中期相关指标比较 GDM组ALP、UA、TG以及SCRP、SF明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；GDM组WBC、NLR高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)（表2）。

表2 2组孕妇孕中期各指标变化

2.3 GDM相关危险因素分析 以是否发生GDM（对照组和GDM组）为因变量，对经单因素分析有显著意义的自变量作多因素Logistic回归分析，设置纳入变量标准α=0.05，剔除变量标准β=0.10。逐步回归分析结果显示孕前BMI、ALP、SF是GDM发病的危险因素（表3）。

表3 多因素Logistic逐步回归分析

2.4 ROC曲线评价相关指标的诊断价值 用ROC曲线得到孕前BMI预测GDM的AUC是0.705，95%CI（0.579，0.832），P=0.004；ALP预测GDM的AUC是0.639，95%CI（0.506，0.773），P=0.051；SF预测GDM的AUC是0.678，95%CI(0.549，0.806)，P=0.013（图1）。结果提示孕前BMI对于GDM有显著的诊断价值，准确度为70.5%；SF对GDM有一定的诊断价值，但准确度偏低；ALP对于GDM无明显诊断价值(P＞0.05)；孕前BMI、SF取各自的最大Youden指数所对应的诊断截断值分别为21.04 kg/m2、24.50 μg/L（表4）。

图1 孕前BMI、ALP、SF预测GDM的ROC曲线

表4 孕前BMI、SF在最大Youden指数时的灵敏度和特异度

3 讨论

随着生活水平的不断提高以及高龄孕产妇的增加，GDM的发病率逐年增加，已引起广泛关注。GDM发病的确切机制尚不完全清楚，妊娠期间发生胰岛素抵抗是其重要的发病机制之一。GDM胰岛素抵抗的原因是多因素的，孕妇体内低水平的慢性炎症与妊娠期间胰岛素抵抗相关[6]，细胞因子诱导的胰岛素抵抗是炎症和葡萄糖耐受不良相互关联的主要机制。

本研究结果显示孕前BMI与GDM发病风险相关，且孕前BMI用于诊断GDM的AUC是0.705，灵敏度87.1%，特异度58.3%，提示孕前高BMI可能是GDM发病的危险因素。既往研究显示肥胖与胰岛素抵抗相关，脂肪组织可分泌大量炎性细胞因子，参与GDM的发生与发展[6]。因此育龄妇女将孕前体重控制在合适范围内，可减少GDM的发生风险，改善妊娠结局。同时本研究结果表明GDM组孕妇SF浓度明显高于对照组(P＜0.05)，SF＞24.50 μg/L时，可增加GDM的发病风险，其诊断的灵敏度为80.6%，特异性度为55.6%，提示SF有可能作为GDM发生的预测因子。GDM患者血清中高SF与HOMA-IR密切相关，体内过剩的SF催化Fenton反应，产生大量氧自由基，增加了胰岛细胞的氧化应激水平，损伤胰岛β细胞的功能，导致胰岛素抵抗，促进了GDM的发生与发展[7]。

Vozarova等[8]指出高WBC与胰岛素敏感性降低及2型糖尿病发病相关。而NLR作为潜在的炎症标志物与血糖调节存在显著的相关性，可用于预测GDM[9]。然而Sargın等[10]发现GDM组NLR值与对照组比较差异无统计学意义，不建议将NLR作为GDM筛选指标。本研究中GDM组外周血WBC及NLR均高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)，考虑到影响外周血白细胞变化的因素较多，不建议将WBC及NLR单独作为GDM预测指标。

CRP等炎症因子可干扰胰岛素的信号传导，高浓度的CRP可以抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性及胰岛素受体底物磷酸化，从而导致胰岛素抵抗。本研究结果显示GDM组孕妇SCRP浓度明显高于对照组(P＜0.05)，但多因素Logistic回归分析发现SCRP不是GDM发病的危险因素。Korkmazer等[11]研究显示GDM组、糖耐量受损组与对照组相比较，SCRP无显著性差异。

GDM患者常伴有胰岛素抵抗，通过刺激Na+-K+交换，促进肾小管对尿酸重吸收，同时抑制尿酸的糖酵解途径，导致血UA升高[12]；同时血UA水平升高，也会引起血管内皮细胞损伤，胰岛素抵抗加重及肾脏滤过功能异常[13]。本研究结果表明GDM组UA水平明显高于对照组(P＜0.05)，但回归分析并未发现UA是GDM发病的危险因素。既往研究结果显示，GDM患者可伴UA水平升高，也可能无明显变化[13-14]，研究结果差异的原因可能与GDM患者发病时间长短、血糖控制程度及肾脏受累程度有关。同时研究结果发现GDM组孕妇ALP及TG高于对照组，但对GDM无明显预测价值。GDM患者体内存在胰岛素抵抗，导致血脂代谢紊乱，高TG可能是GDM代谢紊乱的结果，而不是引起GDM发病的原因。

综上所述，孕前BMI和孕中期SF升高可能是GDM发病的独立危险因素，控制孕前体质量可降低GDM的发病风险，监测孕中期生化标志物可提示GDM的发生。