肝癌嫌犯追“踪”记

吴仪 ，吕弋 ，刘睿 ,＊

1四川大学化学学院，成都 610064

2四川大学分析测试中心，成都 610064

原发性肝癌(主要指肝细胞癌，HCC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，在我国发病人数高达全球55%，是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1]。近年来，我国的肝癌诊疗技术不断进步，但患者总体5年净生存率仅由2000-2004年间的11.7%提高到2010-2014年间的14.1%，未见显著提高。不过，接受根治性治疗的早期肝癌患者5年总生存率可高达69.0%-89.2%，手术切除患者的5年总生存率为56.9%，说明在肝癌早期的治疗效果远好于中晚期，早发现、早诊断、早治疗是提高肝癌总体生存率的最关键的环节[2]。

为了提高HCC早期检出率，最新版《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》[2](以下简称《指南》)明确划分出一批“HCC高危人群”，对其提出了详细的定期诊断方案。“高危人群”包括：乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、过度饮酒、慢性病毒性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、酒精性及非酒精性肝炎、肝硬化、有肝癌家族史的人[1,2]，符合其中任一条件均应配合《指南》要求进行定期肝癌早期筛查。

《指南》中指出，肝癌早期筛查包括肝脏超声检查(US)和血清甲胎蛋白(AFP)检测，如果均有癌症风险，须根据结节大小与动态增强MRI、动态增强CT等影像学资料进行进一步诊断。上述各项检测究竟有怎样的原理和作用呢？怎样的检测顺序更加合理？且听咱们“人体城”的城管讲一段惊险的故事……

1 US城管觉得不对劲

US (Ultrasonic Testing，也写作UT)，全名肝脏超声检查，在这座人体城的肝脏社区担任城管已经很久了。自从城市在一次“肝功五项”检查中意外地查出乙型肝炎病毒感染，他便每6个月巡查一次这里。只见他左手一把超声波警棍，右手一支带探头的探测器，连续用超声波扫描着社区的某一断面，用探头捕捉超声波回声的延迟信号，在实时“波-电-数字信号”成像屏里监测社区的犯罪风向(图1)。他果断、敏捷又不会破坏社区秩序，是肝脏社区名副其实的名牌城管。

可上一次社区检查结束后，US城管便嗅到了一丝危险的气息：他发现监控摄像头捕捉到一个直径1.7 cm的陌生黑色影像，像是一个小个头的软组织肿块的剖面。“出现了肝脏结节可不得了，这可能是肝癌杀人狂出现的标志呀！”US城管丝毫不敢怠慢，却又不敢随便上报给检测局的警官——要知道请来病理活检警官可得花一笔不小的费用，要是到头来那是个良民肿块，岂不是闹了个大笑话！思来想去，趁着黑影暂时还没发生转移，US城管决定先请自己的老朋友“血生化”侦探来探探底，如果那个黑影是肝癌杀人狂，再上报给检测局的大人物们。

正在US城管焦头烂额地等待结果时，血生化侦探一脸愁容地进了门。

2 血生化侦探拿不定主意

要说这位血生化侦探，他可是在各个领域均有涉足的老字号侦探，获得了全城认证的“广谱”勋章。这得归功于他独特的查证工具：血生化分析仪。这是一台大块头的仪器，能运用光电比色原理，根据有色反应物溶液的浓度与其透光率的关系，在微量体液中测量特定化学成分的含量，帮助血生化侦探收集血清中的各种证据，如肌酐、尿素氮、胆固醇等，用于推断人体城是否处于亚健康状态。

不过，US城管私底下总管他叫“AFP”侦探，因为他们俩的主要合作范围离不开肝脏，而血清甲胎蛋白(AFP)是原发性肝癌敏感的血清学标志物。作为能够增强和抑制细胞生长的双向调节因子，AFP不仅能结合大量参与信息传递的配体，还能调控B细胞和T细胞的免疫反应强度，抑制其对肿瘤的攻击。根据日本的肝癌追踪侦探的研究笔记显示，AFP在原发性肝癌的检测中敏感性(准确锁定犯人)为79%，特异性(避免误伤良民)为78%[3]，是优秀的血清学标志物。

对于这类明确的搜查目标，血生化侦探还有更具针对性的工具——酶联免疫吸附分析(ELISA)试剂盒，用“双抗体夹心法”的秘密方法考证单个嫌疑对象[4]。试剂盒中有一块聚苯乙烯的微量反应板，每一个反应孔都固定了一种或两种AFP抗体。血生化侦探会向反应孔中依次加入稀释后的血清样品，培育一小时左右，利用抗原-抗体间的特异性反应捕捉血清中的AFP抗原线索；再加入使用酶标记过的抗体。这些抗体与被抓住的抗体连接，在反应板表面形成(反应板-)AFP抗体-样品中AFP-溶液中酶标AFP抗体的“三明治”夹心结构(图2)，在不同浓度的AFP线索中呈现正相关的酶的强度。因为抗原-抗体的免疫反应精度极高，故免疫分析及其衍生方法至今仍是搜索血清疾病标志物的优秀途径。不过最后依然离不开侦探先生的血生化分析仪，标记酶在可见光条件下便可呈现灵敏的吸收曲线，使用吸光率间接表示AFP的含量。

图2 AFP的酶标双夹心检测

不过，AFP并不是唯一的血清肝癌标志物。维生素K缺乏症或拮抗剂II诱导的蛋白质(DCP或PIVKA-II)和AFP的岩藻糖基化变异体AFP-L3 (慢性肝癌患者检测标志物应更替为AFP-L1)也是血生化侦探的搜索对象。无论是使用血生化分析仪还是使用改进后的双抗体夹心法，血生化侦探都能联合三个标志物含量判断患病几率，进一步提高早期肝癌的检出率。

血生化侦探把记录本摊在工作桌上，用笔尖在几个被加粗的数据上圈圈点点。US城管马上紧张地凑上前来看，发现AFP的浓度果然上升了。“我发现肝脏社区水源中的平均社区AFP密度已达到460 μg·L−1，这是一个很危险的信号，只要AFP ≥ 400 μg·L−1[2]存在肝癌的可能性便大大提升。”血生化侦探小声说。

“咱们合作这么久了，第一次遇到这种情况呐！能不能确定肝脏社区有肝癌出没呢？”US城管小心地问。

“不能。”血生化侦探沉下声音，“AFP检测在小肝癌(直径≤ 2 cm)中的敏感性较低, 而且原发性肝癌和慢性肝病的患者血清AFP水平重叠很常见[5]，这不过是增大了肝癌杀人狂出没的嫌疑罢了。来自美国的肝癌搜查官网也表示，AFP检测对乙肝(HBV)患者肝癌诊断最敏感，而对肝硬化患者的肝癌诊断就效果平平，因此被不能作为确诊的决定性方法[6]。更何况作为联合检测的AFP-L3、DCP这些数据都没有明显提升。为了进一步确定有无肝癌杀人犯的出没，还需要更充分的证据才行。对此我感到十分抱歉，是我能力不足，不能直接给出结论。”

听闻血生化侦探的报道，US城管声音一下子变得无力起来：“没事……至少疾病存在的可能性增大了。我赶紧去通知其他侦探朋友加快进度……”

通知到另外两位“大神”之后，时间一分一秒过去。就在US城管面露难色时，CT侦探拿着报告走了进来。

3 CT侦探补充证据

US城管忽地又燃烧起希望，因为CT侦探是肝癌搜查领域最权威的专家之一，年轻有为，这下肯定有更确切的结论了。

CT侦探一进门便自带闪光特效，仔细一看，是他的防护大衣闪烁着若隐若现的蓝色荧光，上面用小颗粒碘结晶镶成一个诺大的“X”字母，特别惹人注目。

也不怪CT侦探骄傲，增强CT是目前临床检测肝癌标志物最常用的影像学方法之一。 这CT侦探和US城管的成像结果看起来很像，其实大相径庭，因为他的工具由超声波升级成了X线束，具有一定放射性，从而衍生出了完全不同的搜索方法。CT侦探全名“电子计算机断层扫描”，会根据X光在人体城不同深度衰减程度进行模拟运算，在连续平面成像(被US城管吐槽为“切面包”)后依据成像的深度前后拼合，对人体城具有一定厚度的部位进行三维扫面成像。听说为了应对搜索制造肿瘤的疑难嫌犯，他还开发了“动态增强CT”技术，向人体城的运输(血液循环)系统注入含放射性I的造影剂，根据全城放射性聚集程度分析血液流向与供血量等信息[7]。因为癌细胞杀人犯会在组织中造成混乱，大量繁殖形成丰富的动脉血管，使得肿瘤内部及周边供血量远超正常量，所以动态增强CT能有效地突出异常部位。

“CT啊，我一直想问，你在人体城使用具有辐射的X光，还放出放射性元素标志，不会对城市的正常生活造成影响吗？” US城管不服气地说。

CT侦探耸耸肩：“放射造影又不是化疗，理论上不会造成太大伤害。根据《X射线计算机断层摄影成年人诊断参考水平》(表1)，国家卫生健康委员会对成年患者常见CT检查项目的辐射剂量和诊断标准都有严格的控制。

表1 成年患者常见CT检查项目的辐射剂量和诊断参考水平[8]

“在医学上，我们通常用单位mSv来衡量辐射危害性，它与反应辐射总剂量的单位mGy有线性关系：mSv = mGy ×k，其中k为辐射剂量转换系数。对于成人，胸腔检测中k= 0.014，腹部检查中k=0.015，可以据此推算辐射危害性。一次正常的腹腔增强CT扫描大约13 mSv，并没有超过我国放射防护标准的个人医学检查辐射年剂量上限20 mSv[8]。可以说，检查是否有早期肿瘤的风险当然更重要。”

“扫描结果如何呢？”血生化侦探也紧张地凑上前来。

“这……有点难说”，CT一副难得地碰了壁的样子，“我的主要调查对象是人体城的血液流动情况。这次成像尽管也产生了明显强化(局部血流密度明显增大)，在肝脏社区的血管收费站处，血液的‘强进强出’现象也很典型，但肝癌病灶不够明显(即没有生成明显且密集的肿瘤小血管)，动脉血血供也不丰富。这很可能是因为目前只处于单结节的小肝癌阶段，X光束穿过人体城时, 一些低能量单光子被光电吸收滤掉，产生线束硬化伪影[7]，影响了我的判断。不过结块很小也正说明肝癌杀人犯可能没有大范围作恶，还处于早期犯罪水平。不得不说，能发现肝癌杀人犯潜在的可能，US啊US，你可算是立大功啦！”

“哪有、哪有，都该归功于这座城市的主人坚持聘请我定期检查的意识到位才对……”US城管一脸尴尬地笑着摆手，一边心里直嘀咕：最后一位侦探怎么这么慢，难道越搜查越精细过程越长？

4 MRI侦探锁定目标

“没错，我的成像工具要慢一点，因为我会针对不同部位和病变类型选择不同编程算法(序列)，一一对应地进行梯度定位、射频发射、线圈接收、信号传输等步骤，使得成像处理繁琐；而且线圈的梯度使得人体城各部分信号频率略有差异，也需要机器处理：为了归一化不同位置(频率)的信号强度，我得先要进行傅立叶变换，同时限定信号采集的频率和长度，所以相较X光投影成像的时间更长……”

尽管US城管听得晕头转向，MRI侦探继续笑容满面地说道：“我的搜查方法和其他侦探不一样。我的全名叫磁共振成像，靠外加强电磁场引起磁性核共振，从而激发与产生信号。我能根据水分子中氢原子的核能级跃迁快慢(弛豫时间)来判定组织的化学环境[9](图3)，并区分其在人体城的相对坐标。

图3 核磁共振氢谱原理

“因为氢原子核发出红外光谱的时间不同，不同时间信号高低不同，反映在成像中的明暗程度便不同。虽然我和CT一样是断层成像，同样通过检测血液流向与血供来判断人体城中器官内血管状况，从而搜查疾病；但比起他，我在软组织中结构成像可清晰多了，对中枢神经系统、消化系统和生殖系统的搜查效果都明显更好[1]，还显著地在肝硬化患者的肝癌诊断中保有优势[2]！要是以后想追查那边的嫌犯，尽管我出场费高一点，还是推荐你来找我，还无辐射、无创……”

“打住打住！”US城管的笑容快要绷不住了，这MRI侦探也太热情了。没等US城管询问结果，他又向CT侦探冲了上去：“喂！老搭档！结果怎么样？”

“谁和你是……”CT侦探话没说完，报告就被扯了过去。

“确诊！”他发出充满自信的声音，“虽然在人流密集的动脉区明显强化很不均匀，显影直径只有1.7 cm，也只在一处出现结块——也难怪你不能确定，检测直径≤ 2 cm的小肝癌时我的成像精度更胜一筹[1]——但我可以更准确地分辨组织异常的水分布情况，证实你对这个社区新陈代谢紊乱的判断。咱俩的影像学诊断结合上血清学的AFP检测数据，基本可以确定，这里一定存在犯罪早期的肝癌杀人犯！可以考虑联系手术科特警切除了！”

“不行，手术的事大意不得。”血生化侦探突然开口，在这群聒噪的年轻人中一副稳重老道的样子，“还是上交检测局比较好，让行业‘金标准’穿刺活检警官来看一看。”

5 在检测局

4人火急火燎赶到检测局说明情况后，穿刺活检警官一脸郑重地转过身。

“你们能想到来找我很不错，但是这次的犯人不用我出手。”此话一出，4人都面露惊讶，穿刺活检警官继续说，“对影像学特征符合肝癌临床诊断标准的犯人，通常不需要在手术前进行以诊断为目的的肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险[1]。虽然癌细胞在穿刺道的转移的概率比较小，手术前也必须进行病理检测，但接下来还需要医生们详细地拟定治疗方案，所以我认为先进行全面的医学治疗更好。

大伙儿面面相觑，乖乖听从长者的劝告。

“这次搜查同时符合：

(1) 肝癌高发人群；

(2) 例行超声及血清AFP检测异常；

(3) 发现肝内直径≤ 2 cm结节；

(4) 动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI 4项检查中至少有2项显示肝癌典型特征[1]。

所以已经可诊断肝癌罪犯的存在了(图4)。更复杂的情况可以参照这张图进一步分诊。”

图4 肝癌高发人群专项体检示意图[1]

“不过，”他话锋一转，“很感谢你们为搜查肝癌杀人犯做出的努力。如果没有US和血生化作为前期大面积排查患者，CT检测和MRI成像辅助判定结果，是很难找出没有疾病基础、尚处于萌芽阶段的肿瘤的。肝癌杀人犯是我们最容易遇上的恶徒之一，只有具有防范意识，积极、定期搜查，才能及时发现病情，提高存活率。我希望你们把这个故事告诉更多的人，鼓励他们像这座人体城的主人一样定期专项体检，珍爱生命……”

6 US城管的工作笔记

回到办公室，US城管紧绷了一整天的神经才得以放松一下，举起笔记录今天不平凡的工作经历，准备整理一下各位侦探的检测方法，方便下次合作和联系(图5)。他脑海里不断回响起穿刺活检警官最后的肺腑之言，不由感叹侦探们医学检测与仪器分析技术的强大，能够利用不同原理、寻找不同证据，彼此弥补缺点，锁定同一个目标。“也正是因为大家的共同努力，人体城才能渡过这次健康危机。”US城管欣慰地看着笔记中每一个字，喃喃自语道，“城市的主人，我多希望你能看到这份笔记，听我讲讲今天的故事；我也希望你能提醒和自己一样的肝病人群定期检查，早日把肝癌杀人犯绳之以法；最重要的是，希望你通过我们的工作正确认识自己的病情，积极就诊，听从医嘱，保持健康的生活习惯。我们会一直守卫人体城的安全……”

图5 US城管的工作笔记

7 结语

听了“人体城”的此次“肝癌危机”，我们对肝癌高发人群的专项体检流程有了更详细的了解。自2010年以来，癌症便成为我国第一大死亡原因；与其他高致死率的消化道癌症及呼吸道癌症相比，肝癌因其前期症状不明显而具有更大的风险，未来患病人数可能呈上升趋势[10,11]。在5年净生存率并未明显增长的今天，早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌治疗效果的关键。从个人角度看，为了提升早期肝癌检出率，HCC高危人群应当按图4所示的要求定期专项体检、分阶段复诊，切勿讳疾忌医；非高危人群应当了解高危人群的标准，调整饮食与生活习惯，积极配合医院和社区的肝癌风险筛查。从集体角度看，医院和社区应做好慢性肝病与肝癌症状的科普，组织全民每年一度肝病筛查，及时向当地卫生局上报数据以便统计；同时也应当监督HCC高危人群与乙肝、丙肝病毒易感人群定期检查。