补肾通络方联合降糖药物对2型糖尿病性骨质疏松症肾虚血瘀证患者骨密度、钙磷代谢及血液流变学指标的影响*

赵嘉晶，汪颖珏，李军辉，高书荣，范佳玮

（上海市普陀区人民医院，上海 200060）

糖尿病性骨质疏松症（diabetic osteoporosis，DOP）是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，是指在糖尿病生理病理变化过程中伴随骨量减少，骨组织微细结构改变，骨脆性增加及骨强度降低，骨折风险增加的代谢性骨病[1]。据统计，骨质疏松症在糖尿病患者中的发病率高达50%～60%，其发生主要与高血糖、胰岛素缺乏、胰岛素样生长因子减少、性激素增加及晚期糖基化终末产物增加等有关。DOP发病过程较隐匿，常在患者骨折后才被诊断，对患者身体健康和生活质量均造成严重的不良影响[2-3]。目前，西医治疗DOP以对症治疗为主，即以控制糖尿病原发病，以及补充维生素D与钙来改善骨质状况为基本方案，但整体疗效欠佳。中医药对糖尿病及其并发症的防治有着独特的优势，研究表明，中医药治疗DOP能够显著改善骨骼显微结构的血氧供应状态，促进骨细胞生长，提高骨密度，对降低骨折风险具有重要的作用[4-5]。笔者认为DOP病位在骨，发生与肾虚络瘀关系紧密，故以补肾益精、化瘀通络为治则，组方补肾通络方治疗DOP。本研究观察了补肾通络方联合降糖药物对DOP患者骨密度、钙磷代谢及血液流变学指标的影响，并评价该方的临床疗效，旨在为临床治疗DOP提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）西医诊断标准：2型糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[6]中有关2型糖尿病的诊断标准。①多饮，多食，多尿，体质量减轻，随机血糖≥11.1mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③75 g葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。骨质疏松症诊断符合《中国人原发性骨质疏松症诊断标准（试行）》[7]中的诊断标准，以骨密度（BMD）低于峰值密度M-（1～2SD）（均值减去1～2个标准差）为骨量降低，低于M-2SD为骨质疏松症。（2）中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]，辨证为肾虚血瘀证。腰背疼痛，肢体浮肿或酸软，神疲无力，活动受限，肌肉枯萎，夜尿多，咽干，舌质暗淡，脉弦涩或细涩。

1.2 纳入标准（1）符合DOP的诊断标准；（2）中医辨证为肾虚血瘀证；（3）年龄40～70周岁；（4）近2周未采用治疗骨质疏松症的相关方法干预；（5）能按照要求接受治疗；（6）签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）确诊为1型糖尿病等其他类型的糖尿病患者；（2）合并能影响骨代谢指标的疾病，如强直性脊柱炎、腰椎间盘突出症、类风湿关节炎、骨肿瘤等；（3）因长期使用糖皮质激素、孕激素、雌激素、抗癫痫药物等引起的骨代谢异常者；（4）由甲状腺功能亢进等代谢性疾病引起的骨质疏松者；（5）近1个月内合并糖尿病酮症或酮症酸中毒患者；（6）骨质疏松症病情非常严重，如合并多处骨折、畸形甚至残疾者；（7）合并心血管疾病、脑血管疾病、肝衰竭、肾功能衰竭及恶性肿瘤者；（8）妊娠期患者；（9）精神病患者；（10）对本研究使用的药物或中药成分有过敏反应者。

1.4 研究对象 本研究通过我院伦理委员会的审核。选择2019年1月至2020年3月我院收治的DOP患者80例，按照随机数字表法分为治疗组（40例）与对照组（40例）。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 予盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 g/片）口服，0.5 g/次，2次/d；若血糖控制不佳，予皮下注射胰岛素（杭州国光药业股份有限公司，规格：10 mL∶400 U）治疗，餐前注射，起始量每次4～6 U，3次/d，根据血糖监测的结果每3 d调整1次注射量。另外给予钙尔奇D片（惠氏制药有限公司，规格：600 mg/片）口服，1片/d。连续用药3个月。治疗期间需适量运动、合理饮食。

1.5.2 治疗组 在对照组治疗基础上给予自拟方补肾通络方治疗，方药组成：熟地黄30 g，山茱萸、枸杞子、骨碎补各20 g，山药、菟丝子、黄精、牛膝、鬼箭羽、天花粉各15 g。加水400 mL煎煮，武火煮沸后，滤出药汁，再次煎煮药渣，将2次滤出的药汁合并约200 mL，平均分2袋装，早晚各服用1袋。1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 骨密度 治疗前后分别使用双能X线骨密度仪测定L1～5椎体的骨密度BMD值。

1.6.2 钙磷代谢指标 分别收集患者治疗前后尿液，经离心等相应处理后，使用BECKAN-800全自动生化分析仪测定尿钙和尿磷水平。

1.6.3 血糖 采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血5 mL，离心分离血清，使用全自动血液生化仪检测空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

1.6.4 血液流变学 采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血，经离心等处理后，采用全自动生化仪检测两组患者治疗前后全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞刚性指数及红细胞聚集指数。

1.6.5 安全性分析 统计患者治疗期间不良反应发生情况。

1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]拟定。显效：血糖恢复至正常水平，或血糖较治疗前下降40%，糖化血红蛋白降低至正常范围，或较治疗前下降30%，骨密度增加，疼痛等临床症状完全消失；有效：血糖较治疗前下降20%，但尚未达到正常水平，糖化血红蛋白较治疗前下降10%，但尚未达到正常范围，骨密度增加，疼痛等临床症状得到明显缓解；无效：血糖、糖化血红蛋白无明显改善，骨密度无增加，疼痛等临床症状未得到任何缓解。总有效=显效+有效。

1.8 统计学方法 使用SPSS 22.0统计软件包，计量资料以“均数±标准差”（±s）表示，计量资料符合正态分布采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者性别、病程、年龄、体质量指数、心率、血压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为90.00%（36/40），对照组总有效率为72.50%（29/40），治疗组显著高于对照组（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组患者治疗前后骨密度比较 两组患者治疗后骨密度均升高（P＜0.05），且治疗组患者治疗后骨密度高于对照组（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后骨密度比较，g/cm2）

表3 两组患者治疗前后骨密度比较，g/cm2）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P治疗组 40-2.82±0.41-2.05±0.31 5.783 0.000对照组40-2.75±0.45-2.50±0.37 5.127 0.007 t 0.312 4.268 P 0.597 0.031

2.4 两组患者治疗前后钙磷代谢指标比较 两组患者治疗后尿钙和尿磷均降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后尿钙和尿磷均低于对照组（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后钙磷代谢指标比较（s，mmol/L）

表4 两组患者治疗前后钙磷代谢指标比较（s，mmol/L）

尿钙 尿磷治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组40 5.72±0.71 4.07±0.53 6.136 0.000 24.06±3.65 17.19±2.12 7.146 0.000对照组40 5.64±0.65 5.06±0.61 5.778 0.002 23.89±3.54 20.27±2.27 6.652 0.000 t 0.312 5.687 0.495 6.193 P 0.597 0.005 0.182 0.001组别 例数

2.5 两组患者治疗前后血糖指标比较 两组患者治疗后FBG、2 hPG及HbA1c水平均降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后FBG、2 hPG及HbA1c水平均低于对照组（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后血糖指标比较

表5 两组患者治疗前后血糖指标比较

mol/L） 2 hPG（mmol/L） FBG（mHbA1c（%）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组40 8.65±0.97 7.19±0.80 6.123 0.000 10.96±2.14 8.53±1.16 6.473 0.000 7.81±0.91 6.38±0.76 5.785 0.003对照组40 8.54±1.12 7.83±0.85 5.831 0.001 10.87±2.06 9.10±1.32 6.011 0.000 7.69±0.86 7.06±0.82 5.237 0.015 t 0.579 5.176 0.361 5.951 0.519 5.375 P 0.133 0.011 0.419 0.000 0.237 0.011组别 例数

2.6 两组患者治疗前后血液流变学指标比较 两组患者治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞刚性指数及红细胞聚集指数均降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞刚性指数及红细胞聚集指数均低于对照组（P＜0.05）。（见表6）

表6 两组患者治疗前后血液流变学指标比较

表6 两组患者治疗前后血液流变学指标比较

全血高切黏度（mPa·s） 全血低切黏度（mPa·s） 红细胞刚性指数 红细胞聚集指数治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组40 4.25±0.54 3.16±0.40 5.638 0.001 8.76±0.95 7.13±0.80 5.921 0.000 3.86±0.50 3.18±0.40 5.012 0.010 4.37±0.55 3.26±0.44 5.711 0.002对照组40 4.18±0.51 3.56±0.46 5.023 0.016 8.85±0.91 7.93±0.85 5.528 0.005 3.94±0.54 3.55±0.45 4.463 0.034 4.31±0.59 4.02±0.51 5.390 0.007 t 0.513 4.125 0.378 5.136 0.389 4.381 0.289 5.094 P 0.146 0.043 0.416 0.013 0.401 0.046 0.516 0.016组别 例数

2.7 治疗安全性 两组患者治疗后血常规、尿常规、肝功能及肾功能指标均未出现异常变化，且治疗期间两组患者均未见药物相关不良反应。

3 讨 论

骨质疏松症是指由多种原因导致骨密度和骨质量降低，引起骨微结构破坏，骨脆性升高及骨折风险增加的全身性疾病。2型糖尿病为常见的内分泌代谢性疾病，是导致骨质疏松症发生的重要原因之一，患者除具备糖尿病症状，还表现为骨关节痛，并在负重增加、长时间站立行走等诱因作用下疼痛进一步加重[9-10]。现代医学研究认为，长期的高血糖状态会引起渗透性利尿，一方面会抑制钙磷吸收，另一方面又会加速钙磷排出，导致骨密度降低[11-12]。同时，糖尿病患者大多伴有胰岛素相对或绝对缺乏，这会在一定程度上影响骨吸收与骨形成之间的代谢平衡，进而引起骨质疏松症。临床研究表明，DOP引起的骨折风险约为正常人的2倍甚至更高，致残率和致死率均较高，因而日益引起医学界的广泛关注。目前西医针对DOP的治疗主要是在控制血糖的基础上，给予钙剂、雌激素、维生素D、甲状旁腺激素等药物进行治疗，但对患者预后的改善并不明显。

根据DOP的临床症状，本病属中医学中“消渴合并骨痿”的范畴。肾气亏虚，肾精不足为本病发生过程中的主要因素。肾主骨，藏精，生髓，肾精盛衰直接决定骨髓的强壮或脆弱。糖尿病患者因禀赋不足，加上病程日久，进一步耗损肾精，导致肾气亏虚，肾精缺乏，精不生髓，骨失所养，故易引起骨骼无力，骨质脆弱。另外，糖尿病患者大多伴随肝肾精血亏损，筋脉失于濡养，导致关节、肢体屈伸不利。随着病程迁延，脾失健运，气血运行失畅，久而导致血液瘀滞，阻滞经络，四肢百骸失于濡养，终致肌肉萎缩，骨枯萎缩，发为骨痿、骨痹。因此，本病以肾精亏虚为发病之本，以瘀血阻络为发病之标，治宜补肾益精，化瘀通络，标本兼顾。补肾通络方中熟地黄、菟丝子、山茱萸、枸杞子共为君药。熟地黄入肝、肾经，有滋阴养血、补精益髓之功；菟丝子益肾填精，养肝明目；山茱萸补肝益肾，固脱涩精；枸杞子补肾固髓，强健筋骨。四药合用，发挥补肾壮骨的作用，正对本病病机之本。山药、黄精、天花粉共为臣药。山药补肾固精，健脾补虚；黄精养阴补气，健脾益肾；天花粉清热生津，泻火止渴。三药合用，发挥养阴益气、生津清热之功。骨碎补、鬼箭羽共为佐药。骨碎补补肾强骨，活血续伤，鬼箭羽破血通经，祛瘀止痛。两药合用，协助全方发挥活血散瘀、强筋健骨之功。牛膝补肾壮骨，活血化瘀，引诸药下行，为使药。全方共奏补肾益精、化瘀通络之功。现代药理学研究表明，熟地黄能够通过多靶点、多组分的协同作用对骨质疏松症发挥治疗作用，并能通过多种信号通路下的靶基因双向调控骨代谢，促进成骨，对骨代谢产生综合调节作用[13]；山茱萸具有降血糖、胰岛素增敏、促进血液循环、调节骨代谢、提高骨密度及防治骨质疏松的作用[14]；枸杞子具有降低血脂、防治动脉粥样硬化、改善胰岛素抵抗、降血糖及调节机体免疫力的作用[15]；山药具有降血糖、促进胰岛素分泌、改善胰岛素功能、调节脂质代谢、抗氧化应激及增强机体免疫力的作用[16]；黄精具有降血糖、调节血脂、保护肾脏、增强免疫力及抗骨质疏松的作用[17]；天花粉具有抗凝血和降血糖的作用[18]；骨碎补对骨质疏松症具有显著的防治作用，其治疗靶点涉及骨代谢、细胞凋亡、炎症反应、内分泌等信号途径[19]；牛膝具有抗骨质疏松、降血糖及增强机体免疫力的作用[20]。

本研究结果显示，两组患者治疗后尿钙、尿磷及血糖指标均降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后上述指标均低于对照组（P＜0.05）。提示两种治疗方案均能显著抑制尿钙和尿磷排出，改善骨代谢，调节血糖水平，但治疗组的治疗效果更为明显，推测与补肾通络方中熟地黄、菟丝子、山茱萸、枸杞子等多种中药成分具有补肾精、降血糖的作用，能够有效减少高渗性利尿引起的尿钙过多排泄，并能促进肾小管吸收钙磷，进一步纠正负钙平衡有关。两组患者治疗后骨密度升高（P＜0.05），且治疗组患者治疗后骨密度高于对照组（P＜0.05）。提示两种治疗方案均能促进DOP患者骨密度增加，但治疗组改善效果更为明显，推测与补肾通络方中黄精、牛膝、骨碎补等补肾中药能够促进成骨细胞增殖，增加类骨质，抑制破骨细胞形成，从而发挥对抗骨质疏松的机制有关。

血液流变学和微循环理论在血瘀证的研究中占据非常重要的地位，血瘀证是血液循环系统功能和形态异常的综合表现，改善血液流变学和微循环障碍构成了活血化瘀治疗方法的重要内容。本研究中，两组患者治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞刚性指数及红细胞聚集指数均降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞刚性指数及红细胞聚集指数均低于对照组（P＜0.05）。提示两种治疗方案均能够改善DOP患者体内的血液微循环障碍，且治疗组的改善效果更为明显，分析与补肾通络方中牛膝、骨碎补、鬼箭羽等中药具有活血通经、散瘀止痛的功效有关，能够进一步促进血液流动，降低血液黏稠度，改善血液流变学。此外，治疗组总有效率高于对照组，两组患者治疗期间均未见明显的不良反应，进一步证实了补肾通络方治疗DOP的有效性和安全性。

综上所述，补肾通络方联合降糖药物治疗DOP（肾虚血瘀证），能够减少尿钙排出，增加骨密度，调节血液流变学，疗效明显，安全性高。