单中心特发性膜性肾病复发情况及复发危险因素分析*

袁卓杰，洪伟武，洪晓帆，刘 娟，林文秋，梁 星，林嘉荣，徐 鹏，包 崑

（1.汕头市中心医院，广东 汕头 515031；2.广东省中医院，广东 广州 510120）

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是常见的原发性肾小球肾炎（primary glomerulonephritis,PG）之一，占9.9%～13.5%[1-2]。IMN病理特征主要为上皮细胞下肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）循环免疫复合物沉积，同时伴GBM弥漫增厚，免疫荧光可见毛细血管壁沉积IgG及C3呈颗粒样物质。近年来，IMN治疗缓解率有所提高，但是复发情况仍较严重。研究[3-9]表明，IMN的复发率为20%～40%，部分患者存在多次复发，而目前针对IMN复发的研究存在复发定义不统一、纳入因素较少等问题。本研究纳入215例经治疗后缓解的IMN患者，探讨IMN复发情况及复发危险因素，以期为今后临床降低IMN复发率提供指导。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）年龄18～75岁；（2）2012年1月1日至2018年1月31日于广东省中医院住院期间经肾脏穿刺诊断为IMN，治疗后达到完全缓解或部分缓解者。

1.2 排除标准（1）随访期间，彩超提示双肾缩小者，或进展至终末期肾病（ESRD）者，或已行肾替代治疗者；（2）合并严重的心、脑等系统原发性疾病；（3）恶性肿瘤者。

1.3 研究对象 本研究已通过广东省中医院伦理委员会（YE2019-125-01）批准。本临床试验严格遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的规范和法规。所有病例均来源于2012年1月1日至2018年1月31日就诊于广东省中医院的门诊或住院患者。经肾脏活检穿刺诊断为IMN。

1.4 临床资料信息采集

1.4.1 活检诊断时的临床资料 性别、年龄、中医诊断、首发表现、中医辨证、危险分组、24 h尿蛋白定量（24 h UPro）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、CKD分期、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）。

1.4.2 经治疗缓解时的临床资料 年龄、缓解类型、24 h尿蛋白定量（24 h UPro）、血肌酐（Scr）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清白蛋白(ALB)、血尿酸（SUA）。

1.4.3 缓解后使用药物情况 使用ACEI/ARB类药物、使用益肾中成药（益肾化湿胶囊、三芪口服液、肾炎康复片、百令胶囊）、使用中药足3个月。

1.4.4 治疗全程药物使用情况 免疫抑制剂类中成药（昆仙胶囊、雷公藤胶囊、昆明山海棠胶囊）、使用激素（甲泼尼龙、甲强龙等）联合免疫抑制剂（环孢素A、环磷酰胺、他克莫司、麦考酚脂）。

1.4.5 合并症 糖尿病、高血压、感染事件（泌尿系感染、肺部感染、皮肤黏膜感染等）。

1.5 临床指标定义（1）肾病综合征:24 h UPro＞3.5 g且ALB＜30 g/L，水肿，有或无高脂血症。（2）血肌酐正常指标采用本院检验科提供的参考数值，男性＜104 μmol/L，女性＜84 μmol/L。（3）缓解定义采用2012年KDIGO标准，完全缓解：24 h UPro＜0.3 g/d，间隔至少1周2次达到标准，同时伴有血清白蛋白及血肌酐在正常范围；部分缓解：24 h UPro＜3.5 g/d且较前下降50%以上，同时血清白蛋白回升或至正常范围，血肌酐稳定。（4）复发定义：①达到完全缓解患者2年内出现尿中蛋白排泄>0.3 g/d（uPCR>0.3 g/g），且大于缓解阶段蛋白尿最高水平至少2倍，至少2次，相隔时间至少1周；血清白蛋白出现或不出现降低，血肌酐出现或不出现升高。②达到部分缓解患者2年内出现每日尿中蛋白排泄量比治疗过程中出现的尿蛋白排泄量最低值增加至少50%，至少2次，相隔时间至少1周；血清白蛋白出现或不出现降低，血肌酐出现或不出现升高。（5）eGFR：采用CKD-EPI公式，eGFR=a×（血肌酐值/b）c×（0.993）年龄。

1.6 统计学方法 采用R3.6.2统计软件进行分析。计量资料以“均数±标准差”（±s）表示，服从正态分布，多组间比较采用方差分析；符合正态分布且方差齐的计量资料两组比较，采用独立样本t检验；不符合正态分布或方差不齐的计量资料采用非参数Mann-Whitney U检验，以中位数和四分位间距[M（P25，P75)]表示；计数资料采用χ2检验；单因素分析采用Cox单因素回归分析，多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 缓解患者临床资料情况 纳入研究患者215例，男性占51.60%（111/215），女性占48.40%（104/215）；IMN总复发率为31.60%（68/215），女性复发率为28.80%（30/104），男性复发率为34.20%（38/111）；51～60岁患者最多，占30.70%（66/215）。（见图1）

图1 IMN治疗后缓解患者年龄分布图

2.2 复发患者临床资料情况 复发患者中，女性占45.50%（30/68），男性占54.50%（38/68）。61～70岁患者的复发率最高，为42.00%（21/50）。（见图2）

图2 IMN缓解后复发患者年龄分布图

2.3 两组患者活检资料比较 复发组患者以泡沫尿为首发表现的占比高于未复发组，复发组患者以浮肿、尿检异常为首发表现的占比低于未复发组。两组患者首发表现比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者活检时性别、年龄、中医诊断、中医辨证、危险分组、CKD分期、24 h UPro、ALB、Scr、TG、TC、eGFR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表1～4）

表1 两组患者活检时一般资料比较

2.4 两组患者缓解时资料比较 复发组患者中缓解类型为完全缓解的占比高于未复发组，复发组患者中缓解类型为部分缓解的占比、24h UPro低于未复发组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者缓解时年龄、诊断到缓解所需时间、Scr、TG、LDL-C、SUA、ALB比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表5～6）

表5 两组患者缓解时年龄、危险分组比较[例(%)]

2.5 两组随访过程中合并症比较 复发组随访过程中出现感染事件发生率明显高于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访过程中两组患者糖尿病、高血压并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表7）

表2 两组患者活检时中医诊断、中医辨证比较[例(%)]

表4 两组患者活检时实验室检查指标比较

表6 两组患者缓解时临床资料比较[M（P25，P75）]

表7 两组患者随访过程中合并症情况比较[例(%)]

2.6 两组患者整体治疗方案比较 复发组缓解后继续使用中药3个月的患者比率、治疗过程中使用环磷酰胺（静脉）联合糖皮质激素的患者比率均低于未复发组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；复发组治疗过程中使用免疫抑制类中成药联合糖皮质激素、他克莫司联合糖皮质激素的患者比率高于未复发组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者缓解后继续使用ACEI/ARB、缓解后继续使用中成药、缓解后停用糖皮质激素或免疫抑制剂、治疗过程中使用免疫抑制剂联合糖皮质激素、治疗过程中使用环磷酰胺（口服）联合糖皮质激素、治疗过程中使用环磷酰胺（口服或静脉）联合糖皮质激素的比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表8～9）

表8 两组患者治疗过程中使用药物情况比较[例（%）]

表9 两组患者缓解后使用药物比较情况[例(%)]

2.7 复发因素的单因素Cox分析及多因素Cox分析 将可能与复发因素相关的因素，以及组间差异有统计学意义数据，纳入单因素Cox分析。结果提示，部分缓解是复发的保护因素，部分缓解患者中进入复发的风险较低[HR=0.548，95%CI（0.333，0.902），P=0.018]。治疗过程中使用他克莫司联合糖皮质激素为复发的危险因素[HR=1.805，95%CI（1.031，3.162），P=0.039]，缓解后继续使用中药3个月以上是复发的保护因素，缓解后继续使用中药患者复发风险较低[HR=0.435，95%CI（0.268，0.708），P=0.001]。两组患者性别、年龄、危险分组、活检至缓解时间、尿蛋白定量、随访过程中是否存在感染、缓解后继续使用中成药、治疗过程中是否使用环磷酰胺联合糖皮质激素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

将单因素分析中P＜0.10的因素及纳入Cox多因素逐步回归分析。结果提示，部分缓解为复发的独立保护因素[HR=0.528，95%CI（0.307，0.905），P=0.020]，治疗过程中使用环磷酰胺联合糖皮质激素为复发的独立保护因素[HR=0.451，95%CI（0.273，0.744），P=0.002]，缓解后继续使用中药3个月以上为复发的独立保护因素[HR=0.511，95%CI（0.309，0.844），P=0.009]。（见表10）

表10 缓解患者复发因素Cox分析

3 讨 论

IMN是引起成年人肾病综合征的主要病因之一。目前IMN的治疗效果较好，缓解率可达80%，但复发率可达20%～40%，因此，对IMN患者复发的危险因素分析具有重要临床意义。

3.1 IMN复发的定义 目前对于IMN复发定义仍存在争议，大部分文献将IMN复发定义为：出现缓解后（包括部分缓解和完全缓解），尿蛋白出现隔周至少2次＞3.5 g/d。临床中我们观察到部分患者整个病程中蛋白尿最高水平亦难以达到3.5g/d，即使缓解后复发达到疾病全程中最高蛋白尿水平，亦无法符合传统的复发定义，如果遵照此定义，容易忽略完全缓解后复发、尿蛋白定量却暂未＞3.5 g/d的患者群体，导致复发率偏低的情况。HUH H等[10]将复发分为完全缓解组和部分缓解组，其将复发定义为：达到完全缓解患者2年内出现至少2次隔周尿中蛋白排泄＞0.3 g/d，且至少为完全缓解期间最高尿蛋白定量的2倍；达到部分缓解患者2年内出现至少2次隔周每日尿蛋白定量比部分缓解期间尿蛋白定量最低值增加至少50%。故本研究采用完全缓解及部分缓解分别定义的方式，力图将此类符合临床复发患者纳入复发研究中。

3.2 中医学对IMN复发的认识 诸多医家认为IMN复发与IMN缓解后期的病机相关。IMN发病时多虚、湿、瘀相兼为患，经治疗后，IMN缓解时，水肿消退，水湿、瘀血等因素已不明显，主要为气虚不固，此时患者受疲倦外感、饮食服药不节、外感及情绪不良等因素影响，容易复发，水液运化失常，复生水肿、尿浊。如洪钦国认为治疗IMN缓解期应以健脾固肾为主要治法，健脾益气能使脾胃恢复，升清降浊得当，水谷精微得以输布，肾气充足得以封藏，精微得以固摄[11]。宋立群等[12]亦认为，IMN缓解期主要以气虚为主，阴虚为辅。杨霓芝亦认为，在免疫抑制剂减量及小剂量维持阶段，中药治疗应以益气为主，养阴为辅[13]。张昱则认为，益气法应贯彻肾病综合征治疗缓解期[14]。陈以平认为，IMN缓解期主要以肾气亏虚为主。肾气亏虚过度，补益不及，容易导致IMN复发[15]。黄春林认为，IMN非水肿期的主要病机为脾胃气虚[16]。

IMN初起发病时和缓解后复发的病机存在差异，IMN初起发病，多以邪实为主，以水湿、瘀血为重。而IMN复发时，大部分患者以虚为根本原因，尤其以脾肾气虚、精关不固为主。在IMN缓解期，维持益气健脾补肾等治法，可增强患者自身抵抗力，改善患者疲倦感，降低外感风险，从而减少了IMN复发的可能。中医药防治IMN复发，不应只局限于改善局部功能，更应该着眼改善整体状态，防治结合，多方面、多角度降低复发的风险。

3.3 复发危险因素情况分析 本研究结果提示，完全缓解为复发的独立危险因素，部分缓解、治疗过程中使用环磷酰胺联合糖皮质激素、缓解后继续使用中药3个月以上为复发的独立保护因素（P＜0.05）。

完全缓解作为IMN复发的独立危险因素，这一结论稍难理解。本研究考虑其原因如下：临床诊疗时我们观察到，尿蛋白水平较低患者对疾病病情关注度低于尿蛋白水平较高患者，特别是在持续缓解的过程中，患者服药、就医、生活等自我监督方面的依从性降低，导致复发的风险相对增加。对于部分缓解患者，其病情虽有所缓解，然而终究未能完全缓解，故患者的服药、就医、生活等自律性相对较高，其诱发病情进一步复发的风险相对较少。吴一帆等[17]认为，提高患者就医服药的主要意愿对肾脏病患者预后有明显改善作用。所以，临床中不仅要关注部分缓解的患者，对完全缓解患者同样要加强宣教，做好这部分患者的慢性病管理，从而降低疾病复发的风险。

治疗过程中使用环磷酰胺联合糖皮质激素为IMN复发的独立保护因素。本研究中，使用环磷酰胺联合糖皮质激素的复发率为27.35%（29/106）。据文献报道，使用环磷酰胺联合糖皮质激素为基础方案治疗的患者中，25%～30%患者存在蛋白尿复发[3-4,7-9]，孙燕等[18]研究亦表明静脉使用环磷酰胺患者的复发率明显低于口服使用环磷酰胺的患者；有研究[19]表明，环磷酰胺联合糖皮质激素比其他免疫抑制剂更能提高血清白蛋白水平；郭凯平等[20]则认为，环磷酰胺可能通过提高血清白蛋白水平预防IMN复发。经典Ponticelli方案亦推荐环磷酰胺联合糖皮质激素作为IMN免疫抑制治疗的首选方案，可见，从临床疗效及预后情况综合考虑，IMN免疫抑制治疗方案应优先考虑环磷酰胺联合糖皮质激素。

缓解后维持3个月中药治疗同样为预防IMN复发的独立保护因素。王小琴认为缓解期患者属于“邪气已去，正气仍虚”的状态，以“益气固本”的方法能起到巩固疗效的作用[21]；王钢认为，此期患者仍属于正气亏虚阶段，以益气健脾为治法，能起到防止复发的作用[22]；宋立群[12]认为维持补元益气法治疗缓解期患者，能起到防止复发的功效；黄春林认为，治疗此期患者，应益气固本，提高免疫力，同时可以选用清肺、利咽、健脾、通便、通淋等方法，改善呼吸道、消化道、泌尿系统的微炎症，减少IMN复发风险[16]。本研究结果亦提示，缓解后继续维持使用中药患者，其复发率明显低于未使用患者，表明缓解后维持中药治疗仍能使IMN患者获益。

4 总 结

本研究对单中心IMN缓解患者进行回顾性分析，总结了本中心复发人群的复发诱因、复发时间、复发年龄、复发次数等特征，明确了IMN预后情况，总结了部分缓解、使用环磷酰胺联合糖皮质激素、缓解后维持中药治疗足3个月等保护因素。然而，本研究存在不足之处：（1）作为单中心研究，样本的代表性欠广泛，导致分析结果可能存在一定的偏倚。（2）缓解后患者使用中药情况，未能细化到具体方药进一步分析，对如何合理使用中药治疗缓解后的IMN患者，指导作用稍显不足。

针对这些不足之处，我们拟对IMN患者采用多中心的前瞻性研究，长期随访观察，将研究规范化、细化，充分挖掘发挥中医药治疗IMN的优势，从而为临床决策提供循证依据。