重复经颅磁刺激对应激性抑郁患者认知功能及神经递质的影响

陈宇鑫 赵云 钱令嘉 李秀珍 王瑛 陈元旺 顾克胜

[摘要]目的：探讨重复经颅磁刺激对应激性抑郁患者认知功能及神经递质的影响。方法：对符合国际疾病分类第10版（ICD-10）抑郁症诊断标准，且发病前有应激性事件的抑郁患者，随机分为实验组（真刺激）和对照组（假刺激）。在维持原有抗精神疾病药种类及剂量不变的基础上，对患者左背外侧前额叶进行10Hz重复经颅磁刺激（rTMS）共10次。治疗前后应用HAMD量表、Moca测验、Stroop效应色词测验、WCST测验对患者精神状态及认知功能进行评定。应用脑涨落图仪（EFG）检测脑内神经递质。结果：两组患者HAMD量表得分有所下降，治疗后实验组患者认知功能得到改善，多巴胺水平达到常模水平，且认知变化与多巴胺变化相关。结论：提示重复经颅磁刺激有可能通过提升脑内多巴胺水平，进而改善患者认知水平。

[关键词]应激;抑郁;重复经颅磁刺激;认知功能;神经递质

[中图分类号]R749.4

应激是机体应对生存环境中多种不良因素刺激时所产生的身心紧张状态及其反应。研究证实，应激是多种精神障碍的重要生物学诱因。长期或强烈应激不仅会产生广泛的情绪反应及其相关精神心理疾患，而且会引发认知障碍。重复经颅磁刺激是一种非侵入性大脑刺激技术，其对抑郁症具有改善作用，但其对患者认知功能是否有改善作用存在争议，且其调节机制尚不清楚。脑电超慢涨落（Encephalofluctuograph，EFG）是一种无创检测大脑神经递质功能的电生理技术 [1]。因其具有操作简单、自然无创、可定量分析等优势，在疾病诊疗和机制研究方面起着重要作用[2-3] 。本研究拟通过脑电超慢涨落技术分析重复经颅磁刺激治疗应激性抑郁患者脑内神经递质的变化情况及其与认知功能的关系。

1 对象与方法

1.1研究对象

选择2019年5月至2020年12月在某部队医院住院的抑郁症患者。入组标准：①符合《国际疾病分类第10版》（ICD-10）抑郁症诊断标准;②年龄18-40岁，初中以上学历;③首次抑郁发作前经历应激事件;④抗精神类疾病药物剂量稳定后，MoCA总分<26分; ⑤无 rTMS 的禁忌症，如癫痫史;无金属植入物（如头颈部固定器、人工关节等）;⑥视力正常且色觉正常。排除标准：①脑器质性病变患者;②脑外伤患者;精神活性物质伴发的患者;④失语、偏瘫、耳聋等无法完成心理评估者;⑤伴精神病性癥状⑥严重躯体疾病或中枢神经系统疾病。

本研究获中国人民解放军联勤保障部队984医院伦理委员会审核通过。患者均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1神经递质检测

采用ML-2001型脑涨落图仪检测（北京同仁光电技术公司生产）。所有患者检测前洗净头皮及头发，于上午8：00-11：00或下午14：00-16：00进行检测，检测时保持清醒、坐位闭目、安静状态。记录电极按国际10/20系统安置，选用FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6共16导联进行单极描记，双侧耳电极为参考电极。共记录18min的脑电信号，经模数转换后电脑自动存储并完成数据处理。测定γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、谷氨酸（Glu）、乙酰胆碱（Ach）和多巴胺（DA）等神经递质水平[1-3] 。

1.2.2症状和认知功能检测

应用汉密尔顿抑郁症状量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）判断患者抑郁症状。总分超过35分可能为严重抑郁，超20分可能是轻或中度的抑郁，如小于8分，则没有抑郁症状[4]。

采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、Stroop效应色词测验、威斯康星卡牌分类测验（Wsiconsin card sorting test，WCST）评估认知功能。

MoCA总分为30分，总分大于等于26分为认知功能正常，得分介于14至25分为轻度认知障碍（MCI），测试约10分钟[5-6]。

Stroop效应指字义对字体颜色的干扰效应，由美国心理学家John Riddly Stroop在1935年发现。是反映前额叶功能最为经典的任务之一，用来测试受试者排除词和颜色相互干扰作用的能力、反应抑制能力[7-8]。

WCST是一种单项神经心理测定方法，首先由Berg（1948）用于检测正常人的抽象思维能力，后来发现它是为数不多的能够较敏感的检测有无额叶局部脑损害的神经心理测验之一，尤其是对额叶背外侧部病变较为敏感。它所测查的是工作记忆和认知转移的能力及根据已往经验进行分类、概括能力 [9-10]。

1.2.3经颅磁刺激参数

使用英国The Magstim company Lt.d公司型号Horizon® Lite 经颅磁刺激仪。8字型线圈，治疗部位为左背外侧前额叶（Left Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC.L）。刺激点定位依据脑电国际10/20系统，选择F3和F5连线中点[11]。刺激强度为 80% 运动阈值，频率为10 Hz。共800个刺激脉冲分为 20 串刺激，每串刺激有40个脉冲，每个刺激串时间4秒，刺激串间隔56秒。每日治疗一次，每次时间20 分钟，一周5次，共两周总计10次。伪刺激组，将线圈翻转，使其背面朝向患者头部，其他参数与真刺激组相同。为尽可能减少经颅磁刺激治疗对患者带来的安全风险，治疗前对每名患者进行安全筛查。

1.3 统计学分析

使用spss24.0统计软件对数据进行统计分析。采用2×2重复测量两因素方差分析，被试内因素为时间（干预前后），被试间因素为分组（实验组、对照组），对量表和认知测试、脑神经递质交互作用进行分析。对EFG结果与神经递质常模进行比较。对神经递质与认知功能测验和精神症状量表得分进行相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者基本情况比较

实验组14名患者，对照组13名患者，均为男性。两组患者在人口学信息、量表基线无显著差异。详见表1。

2.2  重复经颅磁刺激对患者精神症状和认知功能的影响

研究显示，HAMD量表得分有所下降，说明患者抑郁症状均有所缓解（p<0.05）。MoCA总分组别与时间交互效应显著（p=0.011），治疗后实验组患者MoCA总分显著提高，对照组无显著变化。Stroop效应色词测验，实验组患者治疗后正确数显著提高、错误数和遗漏数有显著降低（p<0.01），对照组无显著变化。WCST测验，实验组患者治疗后测试总应答数、持续性错误百分比、完成第一个分类所需应答数显著下降（p<0.01），对照组无显著变化。测验总用时，两组均显著下降。（见表2）。

2.3  重复经颅磁刺激对脑内神经递质的影响

重复测量的方差分析，同一时间两组间独立样本T检验、不同时间同组内配对样本T检验没有显著差异。实验组治疗前和对照组治疗前后多巴胺水平显著低于常模（ P < 0.05），实验组治疗后多巴胺水平与常模无显著差异。两组治疗前后乙酰胆碱均高于常模（ P < 0.05），两组治疗后5-羟色胺水平均高于常模（ P < 0.05）。见表3。

2.4  神经递质与认知测评的关系

对27名被试前后认知功能指标变化值与神经递质变化值进行相关分析。结果显示DA变化值与WCST总应答数变化值负相关（r=-0.370，p=0.048），与完成第一个分类所需应答次数变化值负相关（r=-0.478，p=0.012）。NE变化值与WCST持续错误数变化值负相关（r=-0.401，p=0.038）。5-HT变化值与Stroop错误数变化值负相关（r=-0.403，p=0.037）。其他递质变化值与认知测试指标变化值无显著差异。

3 讨论

应激会启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）和交感-肾上腺髓质系统（SAM）参与应激反应。长期强烈的应激则会导致HPA和SAM功能紊乱，继而引起机体代谢异常和内稳态失衡，诱发多种相关躯体和精神类疾病常[12-13]。目前認为这一过程中，发生变化的神经递质主要有兴奋性氨基酸系统、γ-氨基丁酸能抑制系统、胆碱能系统、多巴胺系统、5-羟色胺系统[14]。

本研究发现，两组患者治疗后抑郁量表评分显著下降，抑郁症状有所缓解。治疗后两组患者5-HT水平高于常模。根据抑郁症病因的神经递质假说，抑郁症患者5-HT水平较健康人群有所下降，服用SSRI类药物后，可提高5-HT水平，达到抗抑郁效果[15]。经颅磁刺激后，发现实验组患者DA水平恢复到常模水平，而对照组患者DA水平依然低于常模。有研究认为，精神疾病发生与脑神经递质改变有关，而经颅磁刺激有可能对神经递质进行调节。有研究发现，多巴胺调节了一系列与额叶相关认知功能，如工作记忆、注意力功能和执行能力等[16]。纹状体丘脑回路中多巴胺的改变可能导致帕金森、精神分裂症患者和正常衰老人群的认知障碍[17-20]。Mehta等对健康被试的空间工作记忆、计划、言语记忆广度和试错学习等进行测试，发现测试成绩与纹状体多巴胺水平之间存在显著的正相关[21]。Strafella等报告在健康对照组中，给予前额叶皮层的重复经颅磁刺激可诱导尾状核和纹状体的多巴胺释放[22-23]。这与本研究结果基本一致。

综上所述，本研究发现两组患者治疗后抑郁症状均有所缓解。实验组患者认知功能得到改善、多巴胺水平有提升。认知变化与多巴胺变化相关。提示重复经颅磁刺激有可能通过影响脑内多巴胺水平，改善患者认知水平。

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[基金项目]  国防科技创新课题资助项目（ 1716312ZT00216401） ;国家军用标准课题资助项目（ BWS13B103）

[作者简介]  陈宇鑫，1988.06，男，汉，北京，医师，研究方向：应激医学，E-mail： yxchris@foxmail.com;

军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所 北京 100850;

中国人民解放军联勤保障部队第984医院  北京 100094