IL-17与COPD发病机制的研究进展

喻 姝，陈绍平

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是呼吸系统的常见病、多发病，气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是慢阻肺的特征性改变。COPD的高患病率及死亡率严重影响患者生活质量及劳动能力，造成巨大的经济和社会负担。预计到2020年，COPD将成为全球死亡原因的第三位[1]，这对COPD的防治提出了更高更急迫的要求。随着对COPD发病机制的研究越来越深入，人们发现COPD慢性炎症的发生发展中有多种细胞、炎症因子及信号通路参与。近年较多研究发现IL-17可参与、介导多种炎症和自身免疫应答反应。同时越来越多的研究发现，IL-17 可能在COPD的发生、发展中具有一定的影响和作用。

1 IL-17简介

1.1 IL-17及其家族 Rouvier E等[2]于1993年在活化的啮齿类动物T细胞杂交瘤中分离出一种cDNA序列（CTLA-8），该段序列与松鼠猴疱疹病毒的第13 个开放阅读框具有58%的同源性。CTLA-8可被分泌到细胞外并能激活成纤维细胞的NF-κB，促使IL-6、IL-8及G-CSF 等分泌[3]，故基于CTLA-8 类似于细胞因子功能的性质，将其更名为IL-17。Li H等[4]通过大规模基因测序定义了一个新兴的细胞因子家族—IL-17家族，包括IL-17A～F，IL-17A 即为IL-17，它们均为150-180个氨基酸组成的分泌蛋白。除IL-17B以外，其余成员均为共价二聚体[5]。它们以同源或异源二聚的形式行使功能[6,7]。抗菌活性主要与IL-17A、IL-17F和IL-17A∕F异二聚体成员相关[8]。

1.2 IL-17受体家族 IL-17R包括IL-17RA～E，它们均为I 型单次跨膜蛋白。不同的IL-17R 家族成员之间可组合形成不同的受体复合物，与不同的IL-17 家族成员结合后发挥相应的生物学效应[9]。细胞对IL-17A、IL-17F和IL-17A∕F的反应由IL-17RA-IL-17RC复合物介导[10]。支气管上皮细胞的IL-17R活化后可诱导中性粒细胞趋化因子的产生，同时还可诱导抗菌肽的分泌[11]。

1.3 IL-17的来源

1.3.1 来源于Th17细胞 Th17细胞因能特征性的分泌大量IL-17而得名。IL-17的差异性表达受到不同转录因子的严格调节，孤核受体RORγt是Th17细胞分化过程中不可或缺的关键转录因子。这些转录因子可被不同的细胞因子之间的组合激活[12]。TGF-β1+IL-6或IL-1β+IL-6+IL-23可以诱导两种类型的Th17细胞(保护性、致病性Th17细胞)，它们在功能上和转录上都不同。在IL-23存在的情况下可赋予Th17细胞致病功能。

1.3.2 IL-17 的其他细胞来源 除Th17 细胞，γδT 细胞、3 型天然淋巴细胞、自然杀伤细胞都可产生IL-17A，IL-17F 和IL-22[13,14]。在CD8+T 细胞、CD3+CD4-CD8-细胞、中性粒细胞等亦能表达IL-17。

1.4 IL-17的生物学效应及信号转导

1.4.1 IL-17 的生物学效应 IL-17 是一个强大的促炎因子，同时在机体防御细菌、病毒等感染中也起着关键作用。在促炎方面，IL-17可增加IL-8、单核细胞趋化蛋白-1、生长趋化因子α 等局部趋化因子产生，从而促进单核细胞及中性粒细胞的募集，增加局部炎症细胞的浸润；可刺激IL-6、PGE2 的产生，增强局部炎症环境；还可通过诱导细胞间黏附分子从而驱动T细胞反应。在机体抵御细菌感染方面，IL-17 可促进人支气管上皮细胞碳酸氢盐和氯化物的分泌，使粘膜表面的液体碱化[15]，从而促进粘液的抗菌活性[16]。由此可看出，IL-17 在诱导气道炎症细胞浸润及发挥抗菌作用中均有体现。IL-17究竟是发挥正向或负向作用，主要取决于它的相对产量[17]。

1.4.2 IL-17 的信号转导 在衔接分子Act1 参与下，IL-17可作用于上皮细胞等的IL-17RA和IL-17RC受体复合物来激活NF-κB、MAPKs信号通路引起下游炎性因子的释放，介导一系列炎症反应。卢永申等[18]发现IL-17能通过STAT3信号通路上调体外培养的Ha⁃caT 细胞K17 表达。一些对IL-17 信号通路起负性调节作用的调节分子也有被报道[19]，如TRAF3 和TRAF4，它们可竞争性抑制Act1。去泛素化酶USP25和A20 可抑制IL-17 信号，其机制是去除TRAF5 与TRAF6上的泛素分子。近年一些研究[20]发现miR-23b也参与IL-17信号通路的负向调节。

2 IL-17与COPD

2.1 IL-17 在COPD 慢性气道炎症中的作用 COPD是一种慢性气道炎性疾病，中性粒细胞的激活和聚集是COPD 炎症发生的重要环节。众所周知，香烟烟雾暴露是导致COPD 主要的危险因素，过度暴露于香烟烟雾可引起气道中性粒细胞活化和聚集。研究[21]表明：香烟烟雾提取物（CSE）可通过PI3K∕Akt 途径使糖原合酶激酶3β（GSK-3β）失活，增加了IL-17RA∕RC的转录和支气管上皮细胞IL-17R 的表达，从而诱导IL-8 产生，IL-8 是主要的中性粒细胞趋化因子，也即增加了趋化中性粒细胞在气道聚集的作用。除此之外，Gouda M M 等[22]分别测定了吸烟COPD 患者、吸烟非COPD 患者及健康对照组的IL-17 血浆浓度及mRNA表达，结果提示，吸烟COPD组上述指标均高于吸烟非COPD 组及健康对照组，该研究表明IL-17 在吸烟者中促进了COPD的发生。有研究[23]发现AECO⁃PD患者血浆IL-17、IL-1β水平显著高于稳定期COPD患者及健康对照组，且和CRP、中性粒细胞百分比正相关，与FEV1%pred 负相关，提示血清中IL-17 可作为预测COPD急性加重及持续中性粒细胞气道炎症的生物学标志。在小鼠气道炎症模型中，IL-17 可通过诱导IL-8或rMIP-2的释放来动员中性粒细胞在气道中浸润[24-26]。在气道内，COPD患者痰液中细胞因子的定量显示，IL-17浓度较高，并与中性粒细胞趋化介质CXCL8 和IL-6 的浓度呈正相关[27]。总而言之，IL-17可通过诱导多种细胞因子及炎性因子的释放而参与中性粒细胞募集和活化的多个环节。

2.2 IL-17在COPD肺气肿中的作用 肺气肿是慢阻肺共有的特征[28]，肺终末气道异常持久的扩张是肺气肿的病理改变。目前认为肺气肿发生与蛋白酶与抗蛋白酶比例失衡、氧化应激损伤肺实质等有关。在弹性蛋白酶诱导的小鼠肺气肿模型中，研究者发现用猪胰弹性蛋白酶（porcine pancreatic elatase,PPE）处理的野生型小鼠的静态肺顺应性、气腔增大程度及肺泡壁的破坏程度显著高于生理盐水处理的野生型小鼠及PPE 处理的IL-17A+组小鼠。有研究者[29]发现，暴露于香烟烟雾的野生型小鼠肺组织经HE 染色显示，肺泡增大、炎性浸润增加，相反，IL-17A+小鼠，肺活量及肺气肿情况得到部分改善，肺组织中炎性浸润亦减少，提示IL-17 在肺气肿发展中发挥着重要作用[30]。早期发作的肺部炎症被认为是肺气肿发展的主要因素，研究[31]表明，野生型小鼠肺泡灌洗液中的炎性因子，如KC,MIP-2 及IL-1β 均高于敲除IL-17 的小鼠。提示IL-17A在急性中性粒细胞炎症和随后释放的大量弹性蛋白酶导致的肺气肿性变化的发展中起着重要作用。IL-17还可通过增加MMPs的释放参与肺气肿的蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制[32]，导致细胞外基质降解、支气管结构破坏、小气道和肺实质异常重塑，从而导致小气道阻塞和肺气肿。还有研究者发现IL-17可促进体内氧化剂的产生导致氧化-抗氧化失衡。可见，IL-17可参与早期肺部炎症、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激等多个环节促进肺气肿的发生发展。

2.3 IL-17在COPD急性加重中的作用 慢性阻塞性肺疾病的急性加重（acute exacerbations of chronic ob⁃structive pulmonary disease,AECOPD）即患者在某种诱因下，短期内出现咳嗽、咳痰、呼吸困难加重，是COPD患者死亡的主要原因[33]。感染是导致AECOPD 最常见的原因，其中40%-60%与细菌感染相关，与稳定期COPD 相比，AECOPD 诱导痰中微生物负荷增加。巨噬细胞吞噬细菌后释放IL-1β、IL-6、IL-23 等细胞因子，诱导相应细胞产生IL-17，促使中性粒细胞活化并在炎症局部浸润，活化的中性粒细胞产生蛋白酶可水解IL-22R，IL-22R活化后，诱导上皮细胞分泌抗菌肽的功能被削弱，从而对病原体的免疫反应不良，导致肺损伤引起AECOPD。未分型流感嗜血杆菌（NTHi）是AECOPD 患者气道中最常分离出的微生物，研究[34]发现，在NTHi 相关的慢性阻塞性肺疾病恶化中，IL-17水平升高。人流感病毒（human rhinovirus,HRV）也是与AECOPD 相关的常见病原体。有研究[35]表明，HRV 感染可使60%的COPD 患者继发于细菌二重感染而导致病情加重。IL-17在HRV-16诱导CXCL8和β-防御素2的产生及抑制CCL5的产生中发挥协同作用[36]，在预先存在高水平的IL-17的情况下，病毒感染可能导致炎症和症状加剧。另外，DING G Z等[37]发现在AECOPD 组中的IL-17、hs-CRP、D2 聚体水平显著高于稳定期COPD 组及健康对照组。可见，IL-17 在多种病原体导致的COPD急性加重过程中可能发挥着关键作用。

3 展 望

慢性阻塞性肺疾病是全球性的健康问题，发病率与死亡率均居高不下，该疾病的临床症状主要与肺部慢性炎症、气道结构的改变导致气流受限以及肺泡壁的破坏导致肺气肿有关。IL-17 作为Th17 细胞分泌的促炎细胞因子在COPD发病机制及病理生理变化中发挥着重要作用，以往的治疗通常是舒张支气管及糖皮质激素减轻炎症反应，而目前多种研究发现，使用抗IL-17 抗体治疗在减轻中性粒细胞聚集、减轻炎症方面有一定疗效，为今后慢阻肺的预防和治疗提供了新的思路。同时，IL-17 在COPD 中的作用尚未完全阐明，未来仍需要更多的研究了解IL-17 在COPD 发生发展中的更加细节的机制。