氢分子在治疗呼吸系统疾病中的应用进展

杨月 范大平

哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科150000

目前,大量关于氢分子生物学和医学应用的文献表明,氢气不仅可以通过与强氧化剂的直接反应来降低氧化应激,还可通过调节各种基因表达来间接降低氧化应激,同时氢气能迅速扩散到组织和细胞中,起效迅速且强度适中,既不会干扰正常代谢的氧化还原反应,也不会影响活性氧的信号传递。因此,氢气具有抗炎、抗凋亡、刺激能量代谢作用的同时,应该没有或很少有不良反应。这使得氢气在治疗多种疾病方面具有广阔的临床应用前景。

1 急性肺损伤与氢分子

急性肺损伤多是由严重感染、创伤、休克、吸入有害气体、中毒等病理情况导致的血管内皮屏障受损,造成血管通透性增高,血管内的富蛋白液体外渗造成间质水肿,从而导致急性呼吸衰竭。已有多项研究表明,富氢水具有抗炎、抗凋亡及抗氧化应激的特性,可以减轻多种原因造成的急性肺损伤。Chen等[1]通过大鼠吸入烟雾造成急性吸入性肺损伤模型,对比腹腔注射生理盐水和富氢生理盐水(5 ml/kg)后大鼠血液及组织标本中急性损伤标志物的浓度,结果显示富氢盐水对吸入性损伤引起的急性肺损伤具有保护作用。傅志玲[2]也通过动物实验证实了富氢水可通过激活m TORC1/TFEB 信号通路激活自噬,从而对内毒素诱导的急性肺损伤大鼠的血管内皮功能有明显的改善,减轻肺损伤程度。吴丹等[3]通过大鼠动物实验研究表明氢气可在一定程度上减轻高氧导致的肺氧化损伤、发育受阻及纤维化指标。另外给予出血性休克心肺复苏术后的患者吸入2%氢气,可降低髓过氧化物酶的活性,减少肺组织的炎性细胞浸润,从而降低肺损伤程度[4]。在多种原因造成的急性肺损伤中,氢分子均可产生不同程度的治疗效果。但同样大多数的临床研究都侧面反映出氢分子对众多疾病的治疗效果只可起到辅助作用,并非特异性治疗。

2 COPD、支气管哮喘与氢分子

COPD 和支气管哮喘已成为世界范围内的一大健康问题。不断寻求安全、便捷、有效的治疗方法以延缓疾病的进展显得尤为重要。

Lu等[5]通过使大鼠暴露于香烟烟雾中建立COPD 模型,使用氢气雾化吸入进行干预。结果显示,氢气改善了香烟烟雾诱导的肺功能下降、肺气肿、炎症细胞浸润、气管上皮小气道重构、杯状细胞增生,减少了IL-6和IL-8的分泌,降低ERK1/2和NF-κB依赖的炎症反应,进而抑制了COPD 的发展。Liu 等[6]也通过建立大鼠COPD 模型,证实了富氢生理盐水可降低COPD 大鼠气道阻力,增加肺顺应性,减少黏液高分泌,减轻烟草烟雾所致COPD 大鼠肺组织的损伤。同时还可降低COPD 大鼠支气管肺泡灌洗液和血清中促炎细胞因子IL-8、IL-6的水平。对于哮喘患者和过敏性气道炎症也有相关研究证实,氢气可以通过逆转从氧化磷酸化到有氧糖酵解这一能量代谢通路的转换来抑制气道炎症[7]。Wang等[8]的前瞻性临床研究同时纳入了哮喘和COPD 患者,结果同样证实了单次吸入氢气45 min可以减轻上述患者气道炎症状态。吸入氢气或使用富氢水对COPD 或支气管哮喘的发展可起到延缓作用,并且因其安全、方便的使用方法得到了众多学者的认可,其未来的发展前景值得期待。但目前尚无对比实验探索出氢离子用于疾病治疗时的最佳剂量及给药方式,这应是未来进一步研究的重点之一。

3 肺动脉高压与氢分子

肺动脉高压是由一种或多种原因导致的肺动脉压力异常升高的疾病,其治疗主要是稳定病情,缓解症状,尽量提高患者生活质量。对于吸入氢气是否对延缓肺动脉高压进展有辅助作用,一些学者也做了相关研究。Kishimoto等[9]证明了氢分子可以通过抑制巨噬细胞积聚、减少氧化应激和调节STAT3/NFAT 信号通路来减轻野百合碱诱导的大鼠模型的肺动脉高压。罗姿[10]的动物实验也探索了吸入氢气对慢性低氧性肺动脉高压的影响,结果表明吸入氢气可以降低右心室收缩压及肺动脉肌化的百分比,同时还可抑制平滑肌的增殖和血管重构,进而改善肺动脉高压。由此可以推测氢分子是一种新的、潜在的治疗肺动脉高压的有效疗法,但具体作用机制尚不完全明确,值得未来进一步的深入探究。

4 肺纤维化与氢分子

近年来临床实践中发现肺纤维化的病例呈明显增多的趋势。但其治疗手段及效果仍不理想,临床上称其为 “不是癌症的癌症”,对其机制及治疗的研究一直是临床热点问题。

Gao等[11]通过大鼠吸入博来霉素建立肺纤维化模型,将其随机分为对照组和氢气吸入组。结果显示,氢气吸入治疗可减轻博来霉素诱导的氧化应激,降低活性氧、丙二醛和羟脯氨酸含量,增强谷胱甘肽过氧化物酶活性,降低转化生长因子β1和肿瘤坏死因子α的表达,并呈时间依赖性抑制上皮-间质转化,抑制Ⅰ型胶原的产生,发挥抗纤维化作用。另有一体外实验结果显示富氢水对百草枯诱导的人肺成纤维细胞增殖、分化、胶原分泌具有抑制作用,同时可以促进抗氧化剂的增殖和产生,进而起到抗纤维化的作用[12]。

因此,氢分子作为特发性肺纤维化患者的辅助治疗有很好的治疗潜力,值得进一步研究和评价。但其对于现临床常用的抗纤维化药物可起到多大程度的辅助作用尚缺乏临床对照研究。

5 肺移植与氢分子

近年来,随着肺移植技术的日臻成熟,肺移植已成为常规治疗无效的终末期良性肺疾病的主要选择。而移植术后早期的缺血再灌注损伤是原发性移植物衰竭的主要原因。

Zhang等[13]使用肺微血管内皮细胞模拟肺缺血再灌注损伤,通过对照实验证实:氢气可显著降低细胞外液中IL-6、肿瘤坏死因子α浓度,升高IL-10浓度,抑制细胞间黏附分子1的表达,减轻细胞凋亡,从而减轻肺移植模型冷缺血期的炎症损伤。其作用可能是通过抑制p38 MAPK和NF-κB通路实现的。邢恩桐等[14]同样使用动物实验证明相较于未加入氢气膨肺,采用3%氢气+40%氧气+57%氮气膨肺可提高大鼠移植肺氧合功能,降低乳酸/丙酮酸比值,减轻炎症反应,部分改善肺损伤,提高组织ATP 含量,保护肺线粒体,对移植肺的能量代谢功能具有保护作用。还有学者用动物实验证实了富氢保存液可以减轻犬左肺移植模型的缺血-再灌注损伤[15]。而Ozeki等[16]通过小鼠实验证实富氢水可以通过抗炎、抗氧化机制以及通过激活调节性T 细胞抑制小鼠同种异体气管移植模型中中期闭塞性气道疾病的发展。由此推测氢是一种潜在的治疗策略,可以改善肺移植患者的预后。但此疗法尚未形成明确的专家共识,需要进一步的研究论证。

6 肺癌与氢分子

许多动物模型已经证实了氢的抗癌功效,越来越多的临床试验正在进行中[17]。Meng等[18]通过大鼠模型实验揭示了氢气通过下调CD47抑制肺癌进展,提示氢气可能是一种有效的治疗肺癌的方法。而Liu等[19]的动物实验揭示氢气可通过抑制STAT3/Bcl2信号通路促进肺癌细胞凋亡和自噬。更有许多临床试验同样证实了氢的抗癌功效。Chen等[20]的试验招募了58例成年患者,平等、随机地分为单纯吸入氢气组、氢气+化疗组、氢气+靶向治疗组、氢气+免疫治疗组和对照组。在治疗的前5个月,对照组的症状发生率逐渐上升,而4个治疗组的症状发生率逐渐下降。随访16个月,对照组无进展生存期低于单纯氢气组,且明显低于其他3个联合治疗组。并且联合治疗组大部分药物相关不良事件逐渐减少甚至消失。另有一项56例接受尼鲁单抗治疗的肺癌患者研究[21]显示:接受氢气和尼鲁单抗治疗的患者相较于仅接受尼鲁单抗治疗的患者,总生存期明显延长。Kang等[22]对49例接受放射治疗的恶性肝肿瘤患者进行了为期6周的随机安慰剂对照临床研究,使用富氢水可抑制总过氧化氢水平,维持血清抗氧化能力,有效防止食欲减退,提高生活质量评分。还有一项临床研究[23]纳入了2019年7月1日至9月25日的20例非小细胞肺癌患者,在等待治疗相关检查期间吸入氢 (66.7%)和氧 (33.3%)的混合物2周 (3 L/min,4 h/d),涉及免疫衰老的淋巴细胞亚群大部分显著改善。牛同想等[24]也使用了同样比例的氢氧混合吸入气,在胸腔镜肺癌根治术麻醉前吸入1 h。结果显示,吸入混合气组患者的氧合指数、肺动态顺应性升高,而气道峰压、驱动压、平台压、肺泡灌洗液IL-6浓度、术后1周内肺部并发症的发生率明显降低(P<0.05),考虑其机制与氢气可减轻肺炎症反应、改善肺的顺应性有关。

虽然越来越多的证据表明氢气在缓解肿瘤进展和化疗药物不良反应方面的作用,但氢气治疗在癌症中的应用仍处于起步阶段。

7 新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)与氢分子

COVID-19疫情的爆发已经构成一次全球性 “大流行”。COVID-19可通过过度激活免疫系统引发炎症风暴,对肺和肺外组织造成严重的炎症损伤,这也是导致死亡的主要原因。通过对相关研究的回顾,氢的使用可降低COVID-19早期引起的破坏性细胞因子风暴和肺损伤,刺激黏痰引流,最终降低重症的发生率[25]。国家卫生健康委员会发布的 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第八版)》建议吸入氢氧混合吸入气 (氢气/氧气:66.6%/33.3%)[26]。该建议确认了氢在治疗呼吸系统疾病方面的疗效。氢气在治疗COVID-19中的应用已经引起众多临床试验研究人员的关注。

首个多中心随机临床试验研究[27]给予COVID-19患者吸入氢氧混合吸入气,结果验证了其有效性和安全性。并且吸入气在治疗第2天和第3天就开始显示出显著的效果,持续到治疗结束大多数呼吸系统症状都可得以有效改善,特别是呼吸困难以及疾病严重程度,且未观察到不良反应。并推测其临床益处可能归因于吸入氢气可使支气管和肺泡进一步扩张,使氧气的吸收得以优化,同时加速血红蛋白与氧气的结合及释放,并且降低吸气努力,减少呼吸肌做功。更为有益的是这种吸入气体可以通过使用简单的仪器直接电解水产生,这使得其不仅可以应用于医院治疗,还可成为家庭治疗的一部分。因此,氢分子治疗有可能成为COVID-19的一种新的辅助治疗方法,但其有效性和安全性需要大量临床试验和进一步证实。

8 安全性与前景展望

对于氢气的安全性方面的考量:(1)虽然氢气是可燃的,但4%的氢气与氧气在室温下不可燃,且呼出的氢气立即扩散,不会产生浓度积累,可以通过医疗器械安全使用[28]。而制成的富氢水用于治疗更是解决了气体可燃的隐患。(2)患者在此治疗过程中,极少数患者出现稀便、排便次数增加、胃灼热、饮酒后头痛等症状。停止氢治疗后,这些症状无需干预即可缓解,并且不会导致严重的不良后果,相关的危害也很小[29]。

氢在调节氧化应激、炎症、细胞器的能量代谢和程序性细胞死亡方面有很大的潜力。许多动物实验和临床试验已经证实了氢对许多呼吸系统疾病的治疗作用。虽然关于氢分子对人体的影响还缺少大规模的人体对照研究,且应用到人体的具体剂量及不良反应尚不完全清楚,但氢气作为一种既便宜又安全同时具有良好疗效的新颖疗法,随着大规模的临床试验的进行,它在许多疾病的预防和治疗方面将有很大的应用潜力。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突