水痘-带状疱疹疫苗的应用现状研究

郝宝云

（天津市滨海新区疾病预防控制中心免疫规划科，天津 300270）

水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）可引起具有高度传染性的儿童期常见病，以分批出现的全身性疱疹为主要临床特征[1]。虽然该疾病通常是自限性的，但严重者可并发肺炎、脑炎，甚至死亡。临床痊愈后仍会有病毒终身潜伏在宿主脊髓后根、脑神经节及肠道神经节的神经细胞中。当宿主机体免疫降低时，潜伏病毒会被再次激活，通过感觉神经纤维传导至皮肤进行大量增殖，从而破坏皮肤细胞，损伤局部神经，导致疼痛性皮肤疾病—带状疱疹[2]。为了降低病发率和病死率，我国实施水痘疫苗免疫策略。本文对水痘-带状疱疹疫苗病原学和流行病学、应用有效性和安全性作一综述，以期为科学的疫苗免疫策略提供一定参考依据。

1 水痘-带状疱疹疫苗概述

1.1 病原学 研究显示[3]，VZV 病毒颗粒呈球形，直径为150～200 nm，由核心、核衣壳、皮层和囊膜组成，核心是线性双链DNA，位于中央。核衣壳位于核心外围，由162 个壳微粒组成对称20 面体，皮层位于核衣壳外，内含蛋白质和酶类，囊膜位于最外层，上面有很多突起，由病毒糖蛋白与宿主细胞的脂膜组成，其与感染、中和抗体的产生、病毒的复制和毒性相关[3]。同时，VZV 属于DNA 病毒，且其基因具有良好的遗传稳定性，但不同毒株间基因可能仍存在变异。

1.2 流行病学 水痘是高度传染性疾病，潜伏期通常为12～21 d，从出疹前1～2 d 直至完全结痂均具有传染性，主要通过呼吸道飞沫、直接接触、母婴垂直传播，易感染患者接触患者后发病率约为90%以上[4]。目前，水痘已经在全球范围内流行，但爆发具有明显的季节性。水痘流行病学调查显示[5]，水痘高发年龄为1～9 岁儿童，且多发于冬季和春季，91%的儿童在青春期前均感染过水痘。在水痘相关临床特点研究中指出[6]，患儿出疹前会表现出发热、厌食、头痛症状，部分患儿可伴有腹泻，出疹2～4 d 症状逐渐消失。皮疹多出现在头皮、面部、躯干和四肢，最初皮疹由瘙痒性红斑斑疹组成，可快速发展成透明、充满液体的小疱，并在1～2 d 内开始结痂，一般出疹持续1～6 d，具有自限性，病死率很低，但偶尔会出现严重的并发症，如脑炎、肺炎、细菌继发性感染，其病死率较高[7]。通常成人水痘发生率较低，但水痘发生时多为重症型，病毒入侵内脏器官会引起脑炎、肺炎等严重并发症。带状疱疹是由潜伏在患者体内的病毒再次激活引起，其发病无明显季节性。在带状疱疹危险因素相关研究中指出[8]，带状疱疹发病率、严重程度随年龄增加而上升，且50 岁以上患者上升更明显。另有研究显示[9]，带状疱疹的典型临床表现为身体一侧出现疼痛性红疹水疱，且具有自限性。

2 水痘-带状疱疹疫苗应用有效性和安全性

2.1 水痘疫苗

2.1.1 水痘疫苗的有效性 目前，关于水痘疫苗有效性已经有较多相关研究，且取得一定的效果。付丽丽等[10]研究中纳入998 名儿童，分别给予接种1 剂水痘疫苗（n=500）和安慰剂（n=498），随访8 个月后共发生36 例水痘，且均为安慰剂儿童。由此可见，水痘疫苗具有良好的保护效力，且保护效力高达100%；且经5 年随访后结果显示，94.89%的疫苗接种儿童未患水痘。Marra F 等[11]将研究对象分为大剂量疫苗组（＞10000 PFU）、小剂量疫苗组（630 PFU）以及安慰剂组，结果显示接种疫苗人群血清转阳率接近100%，随访2 年后大剂量疫苗组发病率低于小剂量组（2.98% vs 11.34%），且疫苗效力高于小剂量组（88.45% vs 55.23%），而安慰剂发病率最高为24.59%。严昆[12]将2 剂次水痘疫苗接种纳入常规免疫，对11 岁以下的儿童进行多项中心配对对照研究，结果显示1 剂次和2 剂次有效率分别为76.12%和94.02%，提示与1 剂水痘疫苗比较，2 剂次水痘疫苗有效率更高，对预防水痘发病具有显著效果。同时在倪莉红等[13]研究中对200 名儿童依据年龄分为（1～3 岁、4～6 岁、7～12 岁）3 组，依据第2 剂间隔时间分为3 个月和6 个月组，结果显示各组免后抗体几何平均滴度（GMT）水平、增长倍数及抗体阳转率无明显差异（P＞0.05）。但Friesen KJ 等[14]研究显示，水痘疫苗初免后，间隔1 年进行第2 剂加强接种，总有效率高达95.26%。由此提示，水痘疫苗初免后，间隔1 年进行第2 剂加强接种可能是最佳方案，但具体的应用广泛性、有效性还需要临床进一步研究证实。杨立清等[15]对西安1200 名儿童随机分组观察研究，结果显示免疫组水痘发病率仅为1.02%，低于对照组的12.86%，且轻型占92.00%高于对照组70.04%，重型占8.00%低于对照组29.96%。故，接种水痘疫苗具有良好的保护作用，且可减轻水痘发病症状。水痘疫苗是当前预防水痘和并发症发生的有效手段，且接种疫苗可获得理想的控制水痘效果。

2.1.2 水痘疫苗的安全性 健康儿童接种疫苗后常见不良反应为注射部位轻微发红、发热以及轻度皮疹等。倪莉红等[16]研究中纳入300 名1～7 岁学龄前儿童，随机分为研究组和对照组，其中对照组接种1 剂水痘疫苗，研究组接种2 剂水痘疫苗，结果显示接种2 剂后注射部位不良反应发生率有所升高，但发热、皮疹发生率下降，由此表明接种2 剂水痘疫苗可能增加注射部位不良反应，但临床全身应激反应无明显影响。崔伟红等[17]研究中对1～3 岁儿童分别接种首剂单价水痘疫苗和MMRV 疫苗，结果显示两组全身发热惊厥率升高1 倍；而4～6 岁接种第2 剂MMRV 疫苗后全身发热、皮疹反应率无明显差异。因此，临床建议在1～3 岁接种第1 剂，4～6 岁接种第2 剂。近年来大量关于水痘疫苗研究证明，其具有良好的耐受性和安全性，临床不良反应基本为轻度，无中强反应发生。吴秋华等[18]观察1～12 岁健康儿童接种水痘疫苗后不良反应发生情况，结果显示不良反应发生率为7.04%，其中轻度不良反应占82.13%，无严重不良反应发生。目前多方面数据研究证实VAV 疫苗具有良好的安全性，但今后仍然要持续进行关注和评估。

2.2 带状疱疹疫苗

2.2.1 带状疱疹疫苗的有效性 目前，带状疱疹疫苗研究处于新兴阶段。带状疱疹疫苗是针对带状疱疹的vOka 活疫苗，但病毒含量是水痘疫苗的14 倍。Bozzola E 等[19]关于带状疱疹疫苗有效性的研究中显示，2900 例选择接种vOka 活疫苗，其中390 例合并带状疱疹病史，接种疫苗后4 周后，合并带状疱疹病史者与无带状疱疹病史者总有效率无明显差异，该结论进一步证实疫苗的有效性。屈园园等[20]研究中指出，带状疱疹发生率与年龄具有相关性，认为细胞免疫对预防带状疱疹发生具有重要的作用。因为VAV 减毒活疫苗可增强人体细胞免疫应答功能，以预防带状疱疹的发生。张倩等[21]研究证实，VAV 减毒活疫苗可提高老年受试者细胞免疫，免疫功能指标CD4+记忆细胞数量增加了近2 倍。总之，带状疱疹疫苗可有效降低带状疱疹发生率，减轻带状疱疹临床症状，且具有较长效的效果。

2.2.2 带状疱疹疫苗的安全性 彭敬等[22]研究中纳入980 例符合观测条件的带状疱疹患者，其中93.45%患者可检测到野毒株VZV，疫苗株VZV 的PCR 结果为0。由此可见，疫苗具有良好的安全性。但减毒灭活疫苗不适用免疫缺陷者或合并禁忌证者，而亚单位的疫苗研发可突破该局限性。gE 是VAV 表达最丰富的糖蛋白，大量存在于感染细胞中，具有较高的免疫原性，是细胞和体液免疫治疗的主要靶点[23-25]。目前，以gE 糖蛋白为主要成分，AS01B 为佐剂，开发的一种新型亚单位带状疱疹疫苗。另有研究表明[26-28]，间隔2 个月进行2 次的佐剂免疫组效果优于单剂免疫或2 剂次无佐剂免疫组，前者gE 特异性CD4+、T 细胞数量是后两组3 倍以上。故，gE 糖蛋白免疫剂量对细胞免疫的提升无显著差异；且免疫后随访8 个月细胞免疫和体液免疫均处峰值，临床不良反应主要表现为轻度或中度注射部位疼痛、疲劳肌痛等。因此，该疫苗具有良好的安全性和免疫性，且可降低带状疱疹风险。

3 总结

接种疫苗的目的是阻断病毒传播，降低疾病发生率，减轻疾病产生的负担。VZV 减毒活疫苗对VAV 的防控具有显著的效果。水痘疫苗的接种可降低水痘发生率，减轻水痘症状。而带状疱疹疫苗的应用和研发对VAV 的流行也发挥一定的防控作用。安全性贯穿疫苗研发和应用的各过程，目前关于VAV 减毒机制尚未完全明确，其安全性还需要长期的观察和评估。随着对VAV 流行病学的监测和研究，水痘疫苗病毒可能也存在潜伏并诱发带状疱疹的风险。因此，对水痘疫苗和带状疱疹疫苗的有效性及安全性进行不断研究是推进新疫苗研发的动力，也是今后研究的新方向和思路。