特发性肺纤维化共病的研究进展

杨玉婷 倪吉祥 徐彪 罗干

三峡大学人民医院·宜昌市第一人民医院呼吸与危重症医学科443000

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种罕见且具有挑战性的弥漫性肺部疾病,平均生存期仅3～5年[1],比许多肿瘤性疾病更短。IPF患者多死于与IPF直接相关的原因[2],其余的死亡原因则与共病相关,特别是老年IPF患者。新的抗纤维化药物 (吡非尼酮、尼达尼布)可以减缓疾病的进展并稳定肺功能,但只适用于轻中度患者,晚期疾病患者仍无药可医[2]。IPF 以中老年男性多见,这种临床背景下的共病多种多样,临床症状更多,可显著影响患者的生活质量及预后[3]。

1 IPF与共病

不同研究中IPF共病的患病率存在差异。Kreuter等[4]的一项包含272 例IPF 患者的回顾性单中心研究发现,12%没有共病,58%有1～3个共病,30%有4～7个共病。根据共病的发生率,中位生存期从无共病患者的66个月到有1～3个共病患者的48个月,以及有4～7个共病患者的35个月[4],且心血管疾病和肺癌是对死亡率影响最大的共病[4]。而丹麦的一项单中心研究表明心血管疾病、抑郁症、高血压和糖尿病是IPF患者最常见的共病[5]。包含19个中心、502例IPF患者数据的德国INSIGHTS-IPF 注册登记中[6],肺癌在IPF共病中的患病率仅占1%,和丹麦报告的6%差距较小,与Kreuter等[4]的研究 (占15%)高度矛盾。而Tzouvelekis等[7]研究发现IPF患者中肺癌的发病率为3%～22%。这种差异可能是由于部分IPF 合并肺癌患者就诊于肿瘤科,而不是呼吸科,从而导致这部分数据缺失。此外,生活方式、饮食习惯、吸烟史、样本量、随访期的长短以及研究方式等方面的差异也可能是各项研究存在差异的原因。胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease,GERD)是其他共病,我国3 项类似研究表明,IPF患者中,经食管p H 监测确诊的GERD 的发病率分别为66.7%[8]、64%[9]和62.3%[10],显著高于健康人群中GERD 的发生率。IPF 的某些共病具有相同的危险因素,如COPD、肺癌以及心血管疾病等都与吸烟有关。另外,性别、年龄是IPF和心血管疾病共同的危险因素。另一种关联可能是端粒酶逆转录酶或端粒酶RNA 成分的突变和端粒缩短不仅参与了IPF 的发病机制[11-12],而且涉及癌症[13]和肺气肿[14]。有研究已证实,IPF和癌症之间可能存在某些共同的致病途径[11]。IPF的进展也与一些共病有关:如GERD 可通过反复的微吸入反流物导致慢性炎症,最终可导致肺纤维化变性[15]。

2 肺气肿

国外研究显示,IPF患者中肺气肿的发病率占21%～33%,男女比例约9∶1,98%有吸烟史 (现在或既往吸烟);我国报道的数据也以男性居多,吸烟者＞80%,这与国外的报道基本相符[16]。肺纤维化合并肺气肿 (combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE),被视为一种潜在的独特的IPF 表型,影像学上多表现为上肺肺气肿、下肺纤维化[17]。对CPFE患者行肺功能检查,肺容积可出现 “假性正常化”(纤维化和肺气肿对肺容积的相反影响),DLCO 极度严重和不成比例的降低,因此FVC 显著降低不一定表明下肺肺纤维化严重,也可能表明CPFE 处于过度肺纤维化重塑阶段[18]。CPFE 还与肺动脉高压和肺癌的频繁发生有关,并且与单纯IPF 相比预后更差[17,19]。但也有研究认为,CPFE预后与单纯IPF 相比无明显差异[20]。目前尚无关于CPFE 治疗相关的建议,大部分CPFE 患者均有吸烟史,因此戒烟治疗应作为首选。其次家庭氧疗、肺康复训练、避免受凉以及恰当的抗感染治疗等可能是经验性的治疗,有助于改善患者症状及预防急性加重的发生[21-22]。吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂可能有助于改善CPFE患者的肺功能,并减少急性加重的频率,以及减轻急性加重时病情的严重程度,但对于糖皮质激素在CPFE急性加重中的应用还有待商榷,肺移植适用于部分病情严重的CPFE患者[23-24]。

3 肺癌

IPF是肺癌的独立危险因素,IPF患者发生肺癌的风险为正常人群的5 倍,IPF 患者中肺癌的发病率为3%～20%[7,25],且在确诊后的几年内,其累计发病率不断上升[26]。IPF和肺癌间具有某些相同的发病机制,如细胞衰老、遗传和表观遗传改变、miRNA 异常表达、迟发性凋亡以及特异性转导途径的激活[7,11]。特发性肺纤维化合并肺癌 (idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer,IPF-LC)、肺癌恶化以及治疗相关并发症均是加速IPF 患者死亡的重要原因,提示肺癌对IPF患者的生存率有显著的负面影响[27]。IPF-LC 的治疗存在矛盾性和复杂性。一方面,放疗、靶向治疗可引起肺间质纤维化的发生;另一方面,虽然外科治疗对早期肺癌是有效的,但手术、晚期肺癌、术后复发及放化疗也是导致IPF病情恶化的重要危险因素[26,28]。IPF急性加重被认为是IPF-LC治疗过程中无法预测和避免,且能够带来致命性危害的难题[28]。因此,IPF-LC的治疗不仅要注重抗纤维化、抗肿瘤治疗的疗效,而且要尽量减少或避免IPF急性加重的发生。吡非尼酮和尼达尼布的临床应用为IPF-LC 的治疗开辟了新局面。Miura等[27]研究发现,吡非尼酮能够抑制与肿瘤血管生成以及肺纤维化相关的酪氨酸激酶,并激活肿瘤相关的成纤维细胞凋亡通路,从而发挥抗肿瘤和延缓IPF-LC 病情进展的作用。尼达尼布作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,也可以通过阻断上述激酶受体达到抑制肿瘤血管生成的作用,进而抑制肿瘤生长和转移[29]。Reck等[30]的临床试验发现,多西他赛联合尼达尼布方案可延长腺癌患者的中位生存期 (由10.3个月延长至12.6个月)。也有研究提示,吡非尼酮联合顺铂可用于治疗非小细胞肺癌[31],吡非尼酮治疗可降低肺癌的发病率[27]。因此,吡非尼酮及尼达尼布的抗肿瘤和抗增殖作用可能与肺癌的化疗方案存在协同作用,但仍需进一步研究。如果患者肺功能稳定但仍有临床恶化,或在IPF 中出现新的非典型症状,临床医师应考虑CT 检查,尤其是那些有CPFE 和/或严重吸烟史的IPF 高危患者,可以考虑每年用低剂量CT 进行肺癌筛查[3]。

4 肺动脉高压

肺动脉高压是IPF 的常见共病,IPF 中肺动脉高压的发病率可达30%～50%,尤其是在疾病进展和晚期[32]。有研究表明,合并肺动脉高压的IPF患者的死亡率与平均肺动脉高压呈线性关系,心肺运动试验能较好地反映肺动脉高压与IPF患者的死亡率有相关性[33]。对于严重缺氧的患者或6分钟步行试验与其肺功能不相符以及当DLCO 值异常低时,应始终怀疑肺动脉高压的存在。临床上,右心衰竭的迹象可能变得明显,胸部CT 可显示肺动脉直径增大,但由于纤维组织对血管系统存在牵拉作用,影像学检查可能高估肺动脉高压的存在。IPF 合并肺动脉高压患者死亡风险显著增加[34],特别是在超声心动图上收缩压超过50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)时,肺动脉高压患者的死亡率可增加3倍[35]。肺动脉高压患者的治疗过程不能简单地归结为单纯的药物治疗,它应包括初始的严重性评估和后续的治疗反应。肺动脉高压患者的一般治疗措施包括避孕、预防感染 (接种流感和肺炎球菌疫苗)、氧疗(PaO2始终低于60 mm Hg的患者)以及避免过度的体育活动等[36]。口服抗凝治疗肺动脉高压的潜在益处尚不清楚,一般来说,肺动脉高压患者在没有禁忌证的情况下接受长期静脉注射前列腺素的治疗抗凝,有额外增加导管相关性血栓形成的风险[37]。临床经验显示,利尿剂对于液体潴留的患者有明显的症状获益,但在使用利尿剂时需监测血生化,避免低钾血症和血管内容量减少导致肾前性肾衰竭[36]。研究表明,43%的肺动脉高压患者存在铁缺乏,且静脉补铁获益更大[38]。近年来,对原发性肺动脉高压常用药物内皮素受体拮抗剂 (波生坦、安贝生坦等)的研究显示,其在减缓无肺动脉高压的IPF患者的疾病进展以及改变患者的血流动力学方面无效[39-41]。一项针对晚期IPF 患者 (DLCO%pred≤35%)的研究[42]发现,西地那非虽不能减缓IPF患者的疾病进展,但其生活质量评分及血氧饱和度可得到改善。随后一项研究证明了西地那非 (一种磷酸二酯酶-5抑制剂)仅能使右心室功能不全的IPF 患者获益[43]。在此基础上,进一步研究了西地那非联合吡非尼酮或尼达尼布治疗晚期IPF合并肺动脉高压的疗效。与单独使用尼达尼布相比,西地那非和尼达尼布的联合治疗对生活质量评分没有显著地改善[44],西地那非联合吡非尼酮治疗IPF合并肺动脉高压患者的研究仍在进行中。多种药物的联合应用在肺动脉高压的治疗中也占据重要地位,但值得注意的是磷酸二酯酶-5 抑制剂与鸟苷酸环化酶激动剂(如利奥西呱)合用,有引起症状性低血压的可能,应禁止[36]。

5 睡眠呼吸暂停

IPF与阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnoea syndrom,OSAS)也有着非常复杂的关系。IPF 为限制性肺疾病,肺容积的减少会导致上呼吸道易塌陷,增加了OSAS的发生率[45]。另外,OSAS的存在有利于GERD 的发作,GERD 反过来又会引起炎症并促进肺纤维化的发展[46],而间歇性夜间低氧血症的发作则与氧化应激的增加有关,这2种机制都会促进肺纤维化的出现[47]。相关诊治指南明确指出OSAS作为IPF 的重要共病需同时治疗[1]。Mermigkis等[48]发现,在IPF诊断时约65%的病例被发现合并中重度OSAS。持续气道正压通气作为中重度OSAS的一线治疗,在良好依从性下,可改善IPF合并OSAS患者的日常生活活动、血氧饱和度、睡眠及生活质量,并能延 缓IPF 的 进 展,提 高 生 存 率[1,49-51]。IPF 患 者 合 并OSAS,可导致夜间氧饱和度降低,肺泡上皮细胞损伤,从而参与IPF的发生发展并影响生存率。OSAS 可增加IPF患者死亡率,2011年IPF指南推荐对IPF患者进行多导睡眠监测[1]。

6 肺栓塞

IPF患者肺癌发生率高于普通人群,尤其是晚期老年男性患者,长期卧床,活动性降低,存在缺氧和机体脱水等症状,导致血液高凝状态或下肢深静脉血栓形成,促进了肺栓塞的发生[52]。目前认为,纤维化与凝血过程相互交错,凝血瀑布直接或间接参与IPF发生发展[3]。研究发现,IPF患者肺栓塞的发病率几乎是无IPF患者的3倍[53],因此,对于症状进展和肺功能稳定的疑诊患者,应排除肺栓塞。Kubo等[54]发现,在IPF 患者中,泼尼松龙联合抗凝治疗与单独使用泼尼松龙相比,前者IPF急性加重相关死亡率显著降低,提示治疗IPF的高凝状态可以提高生存率。然而,2012年一项临床试验提示,华法林会增加无静脉血栓栓塞的IPF患者的病死率[55]。结合临床,对有抗凝指征的IPF患者,仍可给予抗凝药物,但其安全性及有效性有待进一步研究。

7 GERD

有学者从IPF患者的支气管肺泡灌洗液中提取到了胃蛋白酶,其含量远高于普通人群[56]。微量误吸反流内容物可能是重复性肺损伤的原因,并在IPF合并GERD 的发病机制中发挥作用[46]。流行病学调查发现我国IPF 患者中GERD 的患病率为62.3%[10]。虽然有研究表明,服用质子泵抑制剂＞4个月的IPF 患者,其IPF 相关死亡率较使用质子泵抑制剂＜4个月者明显降低,提示长期使用质子泵抑制剂治疗对IPF 患者有保护作用,可延缓FVC 下降速度,减少IPF 急性加重的发生[57-58]。但质子泵抑制剂在IPF中的作用仍然存在争议。有研究表明,患者是否使用抗酸药物,其生存时间无差异[4];IPF 患者使用奥美拉唑后,下呼吸道感染轻微加重,FVC 也略有下降[59];抗GERD 药物的使用会诱发呼吸道感染,加重肺纤维化,影响晚期IPF患者的预后[4,60]。虽然抗反流手术也存在争议,不应常规进行,但最近有研究证明腹腔镜抗反流手术对病情严重的IPF合并GERD 患者是一种安全且耐受性好的手术[61]。IPF合并GERD 患者能否从质子泵抑制剂抑酸治疗中获益,需要进一步的随机研究来阐明。

8结论

共病多见于老年IPF患者,其中许多可影响患者生存,如肺癌、肺动脉高压和心血管疾病,目前尚不清楚共病在IPF预后和生存中的真正作用。研究其影响的数据是有限的,甚至是相互矛盾的,这可能是因为样本量少,以及用于描述个体共病的定义不同。由于临床实践中新的抗纤维化药物的引入,IPF 患者的生存率得到提高,共病的患病率和严重程度可能进一步增加。因此,临床医师了解IPF共病的严重性和重要性是至关重要的。越来越多的证据表明,早期诊断和治疗共病在IPF 的治疗中不可或缺。对IPF疾病本身进行治疗,可延缓疾病进展,改善患者的生活质量。治疗IPF共病的一些可能的策略包括改变生活方式、治疗有症状的GERD 和睡眠呼吸暂停、识别心血管风险、戒烟,并在需要时提供长期家庭氧疗,肺康复对抑郁、焦虑、心血管疾病和生活质量也有积极的影响[62-63]。晚期疾病或症状控制不佳的患者的姑息治疗是另一个需要考虑的重要问题[64]。IPF患者的诊疗涉及多学科团队协作,且越来越倾向于个体化管理,及时发现、有效治疗IPF 合并症是未来研究的方向,有利于提高IPF患者的整体管理水平和生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突