儿童紫癜性肾炎和IgA肾病的发病机制及病理分型研究进展

史洋洋，毕凌云，杨达胜

(新乡医学院第一附属医院儿科，河南 卫辉 453100)

过敏性紫癜又称Henoch-Schönlein紫癜(Henoch-Schönlein purpura,HSP),是儿童最常见的血管炎类型之一[1-2],常累及皮肤、关节、消化道及肾脏。大量研究表明，其发病原因与机体免疫机制有关，故又称做IgA血管炎 (IgA vasculitis，IgAV)[3]，若累及到肾脏时则称为紫癜性肾炎(Henoch-Schönlein purpura nephritis，HSPN)。儿童中HSPN进展为慢性肾脏病的风险为5%～20%[4]，成人约为30%[5]。IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是常见的肾小球肾炎之一，在亚洲地区，IgAN约占原发性肾小球肾炎的45.3%[6]。血尿、蛋白尿是HSPN与IgAN常见的临床表现，二者肾脏活检病理免疫检查结果均提示以IgA1为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，且有研究发现，IgA1的性质为半乳糖缺乏型IgA1 (galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)[7],Gd-IgA1在肾脏损伤过程中的作用至关重要，故认为二者有相似的发病机制。

影响HSPN与IgAN预后的因素较多，如蛋白尿程度、高血压、肾小球滤过率等均是进展为慢性肾脏疾病的危险因素[8-9]。有学者认为，进展为慢性肾脏疾病的风险随着组织学病变的严重程度而增加[10]。国际儿童肾脏病研究组(International Study of Kidney Disease in Children，ISKDC)分级是HSPN常用的分级标准，该标准主要依据新月体病变所占的百分比进行分级[11]，但新月体作为一个长期预测因素的价值尚缺乏共识，因此，需要一种可靠的工具帮助临床医生更准确地制定治疗HSPN患者的治疗策略。牛津病理分型是目前公认的IgAN分型标准，该分型内容较全面，包含了系膜细胞增生、内皮细胞增生、肾小球节段性硬化、肾小管萎缩或间质纤维化、新月体形成。因HSPN与IgAN临床表现及病理改变均有相同点，故对于IgAN的牛津病理分型是否能应用于HSPN意见不一。本文就二者发病机制、病理分型及病理改变方面的研究进展进行综述。

1 IgA1及其受体在HSPN和IgAN发病机制中的作用

1.1 IgA1人体中的IgA有IgA1和IgA2 2种，其中IgA1含量较多，约占90%，IgA2仅占10%[12]。IgA包含2个轻链和2个重链(CH1和CH2)，IgA上的Fab区和Fc尾分别可以与抗原及细胞表面Fc受体结合[13]。不同于IgA2的是，IgA1 2个重链之间存在特殊的铰链区，主要由3种氨基酸构成，铰链区能与含有N-乙酰氨基半乳糖(N-acetyl galactosamine，GalNAc)的O链聚糖连接[14]，Gd-IgA1暴露出GalNAc-残基，从而作为新的表位识别GalNAc-结构的自身抗体，通过与Gd-IgA1结合而形成免疫复合物，在肾小球系膜区内沉积[15]。

1.2 IgA1受体及其作用与IgA1结合的受体有转铁蛋白受体(transferrin receptor，TFR)和可溶性的Fc受体2种。TFR以跨膜糖蛋白的形式表达，与转铁蛋白-铁复合物结合，对细胞内铁的转运起着重要作用，且TFR能促进Gd-IgA1与系膜细胞的结合[16]。有研究表明，小鼠系膜细胞上的TFR与以Gd-IgA1为主的免疫复合物结合后，使转谷氨酰胺酶2(transglutaminase 2，TG2)在系膜区表达，而TG2促使CD71表达上调[16-17]，因此，当以Gd-IgA1为主的免疫复合物与肾小球系膜细胞结合后可形成正反馈回路，从而增加肾小球系膜区免疫复合物的沉积，引起肾脏损伤。可溶性的Fc受体是一种存在于髓系细胞上的跨膜受体，不仅能与Gd-IgA1结合，还可以与能够识别Gd-IgA1的特异性自身抗体结合，三者形成大分子免疫复合物，不能被肝脏清除，最终在肾小球系膜区沉积，在HSPN与IgAN肾脏损害中起重要作用[18]。

2 IgA1糖基化

正常情况下，N-乙酰氨基半乳糖(N-acetyl galactosamine，GalNAc)在N-乙酰氨基半乳糖胺转移酶(N-acetyl galactosamine transferase，GalNAcT)的作用下首先与位于IgA1铰链区的苏氨酸及丝氨酸结合，然后在核心1β1，3-半乳糖基转移酶(core1β1，3-galactosyltransferase，C1GalT1)催化作用下，半乳糖与GalNAc连接，其中C1GalT1需要特异性核心1β3半乳糖基转移酶分子伴侣(core 1β3-Cal-T-specific molecular chaperone,Cosmc)通过蛋白折叠使酶结构稳定[19]；最后，在α2，6-唾液酸转移酶或α2，3-唾液酸转移酶作用下唾液酸与半乳糖或GalNA连接，从而形成完整的O链聚糖结构[20]。若缺乏Cosmc，C1GalT1很快被降解，铰链区不能与半乳糖连接，故形成Gd-IgA1[19]。有文献报道，因产生IgA1的B细胞中C1GalT1的活性降低，造成IgA1铰链区与β1，3-半乳糖残基的连接减少，使IgA1不能进行正常糖基化[21]。IgA1的正常糖基化还受多种细胞因子的影响，如白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-4能够使Gd-IgA1表达明显增加，并使C1GalT1的表达下降，从而影响半乳糖的连接[19]。IgA1异常糖基化可形成Gd-IgA1，进而与自身抗体结合后沉积在肾小球系膜区造成肾脏损伤。

3 HSPN病理诊断分型

HSPN已逐渐被确认为儿童慢性肾功能衰竭的主要原因[22]，约5%～15%的HSPN患儿演变为慢性肾功能衰竭[23]。HSPN需要根据肾脏穿刺病理结果评估预后及制订治疗方案。国际上广泛使用ISKDC[11]分级标准进行分类，该标准将HSPN主要分为6类，Ⅰ:肾小球轻微异常；Ⅱ:单纯性系膜增生,Ⅱa为局灶性,Ⅱb为弥漫性；Ⅲ:系膜增生伴新月体形成<50%,Ⅲa为局灶性,Ⅲb为弥漫性；Ⅳ:系膜增生伴新月体形成50%～75%；Ⅴ:系膜增生伴新月体成>75%,Ⅴa为局灶性,Ⅴb为弥漫性；Ⅵ:系膜毛细血管性肾炎。该分类标准主要依据系膜增生程度和新月体所占百分比，但肾小管、肾间质、血管等病变是否影响HSPN患者的预后，该分类标准尚未描述，因此对评估预后有一定局限性。有研究提出，新月体是急性期肾脏损害，与长期预后关系不大[24]，故ISKDC预测HSPN长期预后的价值尚存在争议[25]。2017年，KOSKELA等[26]提出了改良后的半定量评分(semiquantitative classification，SQC)，该评分共包括14项病理改变，主要对肾小球、肾小管、肾间质及毛细血管的病变程度进行评估，不仅区别了活动性和慢性病变，还对各项病理改变的程度进行评分，共计26分，其中活动度9分，慢性度16分，局灶、弥漫性系膜增生1分，肾小管、间质指数5分。因改良后的SQC较细致、全面，被认为是目前针对儿童HSPN最全面的病理评估方法[27]。但目前将改良后的SQC运用到儿童HSPN的研究较少，有一项研究因纳入的病例数较少，尚不能对改良后SQC在临床中的应用价值进行准确的评估[26]，故需要大样本研究进一步验证。因HSPN与IgAN有共同的临床特点及免疫学征象，有学者提出二者的发病机制均与Gd-IgA1有关[13]，甚至提出二者是同一疾病的不同表现，这就吸引了大量学者猜想IgAN的牛津病理分型是否适用于HSPN，并且进行了研究来验证。KIM等[28]研究证实，肾小球节段性硬化、肾小管萎缩或间质纤维化与成人HSPN患者的不良预后密切相关。XU等[24]研究表明，毛细血管内细胞增生、肾小管萎缩或间质纤维化与HSPN患儿肾功能不良风险的增加显著相关。有研究发现，儿童HSPN中的系膜细胞增生、肾小管萎缩或间质纤维化及成人HSPN中的肾小管萎缩或间质纤维化与肾脏不良结局有关[29]。但目前仍需要更大样本量的回顾性研究验证IgAN的病理分型是否能应用于儿童HSPN。

4 IgAN病理诊断分型

IgAN患者预后差异较大，10%～30%的患者在10 a内进展为终末期肾病[30]。常用的IgAN病理分型标准有4个：(1)1997年提出的Haas分类标准[31]，主要根据肾小球的病变程度分为5型，I：肾小球轻微病变，Ⅱ：局灶节段性肾小球硬化性病变，Ⅲ：局灶增生性肾小球肾炎，Ⅳ：弥漫增殖性肾小球肾炎，V型：晚期慢性肾小球肾小球肾炎。(2)1982年提出Lee分级标准[32]，Ⅰ级：肾小球大致正常，偶可见系膜轻微增厚(节段性)，伴或不伴有细胞增生，肾小管及肾间质正常；Ⅱ级：小于50%的肾小球表现为系膜增生或硬化，新月体较罕见，肾小管和肾间质无损害；Ⅲ级：系膜弥漫性增生、增厚，伴局灶节段性改变，偶可见小新月体，局灶性肾间质水肿，偶有细胞浸润；Ⅳ级：系膜呈重度弥漫性增生、硬化，不到45%的肾小球可见新月体，部分或者全部的肾小球呈硬化性改变，肾小管萎缩，间质炎症性改变并可见细胞浸润；Ⅴ级：肾小球病变与Ⅳ级大致相同，但病变程度更重，45%以上的肾小球中存在新月体，肾小管和肾间质病变与Ⅳ级大致相同，但程度更严重。由于Lee和Haas分级标准未区分急性和慢性病变，也未对病变的严重程度进行评估，因此，不能广泛应用于临床及科研中。(3)KATAFUCHI等[33]依据肾小球、肾小管、肾间质及血管等各项病理参数提出了半定量评分，此方法便于对IgAN的进展、预后进行评估，但该评估方法较繁琐，在日常诊疗中并不常用。(4)2009年提出的牛津病理分型[34]，其内容包括系膜细胞增殖(M):M0：积分≤0.5，M1：积分>0.5;内皮细胞增殖(E):E0：无病变，E1：有病变；局灶节段性硬化(S)：S0无病变，S1：有病变；肾小管萎缩或间质纤维化(T)：T0：病变范围≤25%，T1：病变范围为26%～50%，T2：病变范围>50%，形成MEST评分标准，但该标准排除肾组织活检时肾小球滤过率<30 mL·min-1·1.73 m-2或者12个月内进展为终末期肾病的患者。近几年有研究表明，新月体也可作为影响IgAN预后的独立因素，故2017年将新月体纳入牛津病理分型中，其内容包括：C0：无新月体形成，C1：1%～24%肾小球有新月体形成，C2：≥25%肾小球有新月体形成[35]，因此形成更为全面的MEST-C评分标准，该标准对急性和慢性肾脏病变进行了评估，较既往的病理分类标准更严谨、简单，更适合应用于临床。IgAN血管病变较常见，且不同类型的血管病变对预后影响不同。CAI等[36]的研究表明，肾小动脉微血管病变是IgAN不良预后的独立危险因素，但小动脉硬化不影响IgAN的病情进展。该研究只针对中国人群，故需要多中心研究进行验证，如果得到证实，则应考虑将微血管病变纳入牛津分类中。

5 HSPN与IgAN病理表现的异同

HSPN和IgAN患者肾活检病理结果均提示肾小球系膜区内Gd-IgA1沉积，但组织学上有明显差异，在HSPN中肾小球的坏死性改变、纤维蛋白沉积以及毛细血管内细胞增殖和新月体的形成较IgAN更常见[37]。IgAN的病理组织学改变主要见于系膜，并逐渐导致肾小球硬化和间质纤维化。HSPN肾脏损伤的主要机制为系膜细胞增生，少数表现为肾小球内皮病变，内皮病变可痊愈，亦可进展为慢性损害，如纤维化性病变。LI等[38]研究表明，若起病到肾活检时间>12个月，IgAN中系膜细胞增生及肾小球节段性硬化病变更常见，因此,对于HSPN患者应在发病早期行肾活检，根据病理结果确定恰当的治疗方案。张小芬等[39]对HSPN患者肾脏组织进行免疫荧光染色发现，肾小球内含有大量IgG，而IgAN患者肾小球内以IgM为主。华冉等[40]研究发现，与IgAN患儿相比，HSPN患儿肾小球内纤维蛋白原相关抗原沉积更常见。而IgAN患儿系膜区内更易检测到补体C3[41]。综上，HSPN与IgAN的病理改变及免疫学均有不同之处，故二者为同一种疾病的假设尚不能成立。因此，IgAN的病理分型是否能应用于HSPN儿童尚需要进一步验证。

6 小结

综上所述，目前关于HSPN与IgAN之间的关系的研究越来越多，有学者甚至提出二者是同种疾病的不同阶段表现。二者病理机制相似，且均需要根据肾活检结果来评估预后，确定治疗方案。HSPN常用的ISKDC分级标准主要根据新月体进行预后评估，但有多项研究表明，ISKDC分类标准不能准确评估预后，故不能精确指导治疗。因HSPN与IgAN病理改变相同，故有学者考虑IgAN的牛津病理分型是否适用于HSPN,并且进行了回顾性研究，结果证实牛津病理分型能够更好地评估HSPN的预后。但未来尚需要对HSPN患者进行更长时间随访及大样本多中心研究来验证牛津病理分型对HSPN的预后价值。另肾脏微血管病变是否需要纳入牛津病理分型中，尚需多中心研究进一步验证。