甲状腺相关性眼病与脑功能关系的研究进展

王月月综述,许晓泉,陈欢欢审校

0 引 言

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一种不仅危及视力且损伤外貌的器官特异性自身免疫性疾病，是Graves病(Graves disease, GD)中最常见的甲状腺外表现，又称Graves眼病(Graves ophthalmopathy, GO)。除大多数发生于GD外，亦见于桥本甲状腺炎。多数患者表现为甲状腺功能亢进，也有部分患者甲状腺功能正常甚至减退。其发病率在眼眶疾病中占首位[1]，据瑞典地区最新统计，TAO的总发病率约为4.22/10万(轻度为3.19/10万，中度至重度为1.03/10万)[2]。另外在马来西亚、中国和印度开展的一项横断面研究中，GD人群中TAO具有较高的患病率，约为34.7%，其中在中国GD人群中的患病率为34%，该研究表明无论是亚洲还是欧洲GD人群TAO的发生均较普遍[3]。临床上，TAO可引起眼球突出、眼球活动受限、暴露性角膜病变和压迫性视神经病变等，严重者可致失明，即使甲状腺功能得到控制，部分患者仍可长期存在毁容性和进展性的后遗症，严重干扰身心健康[4]。近年来，越来越多的学者发现TAO患者脑功能可发生各种变化，其中主要包括认知障碍、情绪问题和精神障碍等，且相较于其他慢性疾病患者更严重[5-6]。但迄今为止，TAO与脑功能之间的关系尚不清楚。本文将对TAO与脑功能关系作一综述。

1 TAO与认知障碍

TAO患者常存在记忆力、注意力和计算能力减退等认知异常的症状，其与认知障碍之间的关系已成为目前研究的热点。

1.1TAO与认知障碍临床相关研究早在1933年，Mittelma[7]首次描述了与GD相关的认知变化。Riguetto等[8]进行了一项基于临床的横断面研究，包括154例GD患者(女性81.27%)和54例TAO(35.06%)患者，所有患者均完成36项简短健康调查和迷你精神状态检查。TAO患者还完成了生活质量问卷。研究显示眼病是生活质量较差的一个因素，但该研究无明显的证据提示患者存在认知障碍。然而有学者将功能性MRI应用于TAO患者认知功能的评估，得出了不同的结论。Silkiss等[9]发现TAO患者通常会主诉认知能力的变化，包括记忆力减退和人格不稳定，为明确TAO患者的认知障碍与大脑结构变化的关系，其通过高分辨核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)对比了10例甲状腺功能正常的TAO女性患者大脑，以及14例年龄和性别相匹配的甲状腺功能正常的对照组，通过比较组间皮层厚度发现，TAO患者在至少八个灰质区域皮层厚度显著变薄：右侧半球六个(岛、中央旁、前丘脑、额叶前扣带、上顶叶和中央后)，左侧半球两个(枕骨外侧沟和梭状回)。左侧半球变薄发生在枕叶，而右侧半球变薄发生在额叶和顶叶区域，这些区域均参与自我评估以及认知调节。

1.2TAO认知障碍的影响因素及可能机制早期就有研究指出，甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等甲状腺功能异常患者均可出现一定程度的认知行为异常，主要表现为信息处理速度减慢、记忆力减退和心理运动速度减慢等，且这些症状通常可在甲状腺功能恢复后得以改善[10-11]。目前已有许多研究为甲状腺功能亢进症与认知障碍提供了有利的证据。据报道，Holmberg的团队制定了一项名为CogThy的纵向、单中心、病例对照研究，总体目标为探究甲状腺功能亢进患者发生认知障碍的主要机制，其主要结果表示可能与大脑内侧颞叶结构体积的变化有关[12]。另外，值得注意的是除临床甲状腺功能亢进症外，甲状腺功能减退症也会导致认知障碍。有研究发现甲状腺功能减退会损害大鼠海马CA1区长期突触可塑性的诱导并降低海马中c-fos和c-jun蛋白的表达[13]；而c-fos和c-jun蛋白的合成在学习记忆特别是长时记忆形成的过程中起重要作用[14]。Hernandez[15]还指出，甲状腺功能减退的认知变化可能与导致甲状腺素(Thyroxine, T4)转化为血清总三碘甲腺原氨酸(Triiodothyronine, T3)的2-型脱碘酶的基因变异及其酶活性降低有关，间接导致大脑局部区域T3的缺乏，从而表现出神经功能缺陷等大脑功能异常。说明甲状腺功能的变化也是认知改变的影响因素之一。而TAO患者多伴有甲状腺功能亢进症，或很快被发现具有甲状腺功能异常[16]。现阶段有学者将与甲状腺状态相关的认知改变归因于甲状腺激素对大脑某些调节认知功能的特定结构(尤其是海马体)的作用，认为甲状腺功能变化患者出现认知障碍可能是海马与双侧扣带回皮质和右内侧眶额皮层之间的功能性连接降低的原因[17]。本课题组也关注到TAO脑功能的变化，基于体素的形态计量学(voxel-based morphometry, VBM)和弥散张量成像技术(Difusion Tensor Imaging, DTI)对TAO患者的大脑结构障碍提出了新的见解，通过对比25 例短期甲状腺功能处于正常的TAO 患者和 25 例健康对照者，并使用迷你精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)评估患者的认知功能，发现与对照组相比，甲功正常的TAO 组MMSE得分明显降低，VBM显示右额中回大脑区域的灰质明显减少[18]。该结果提示TAO患者存在与认知功能相对应的大脑区域微结构的改变，为TAO对认知障碍的影响提供了理论支持。

2 TAO与情绪问题

TAO患者不仅会出现认知功能障碍，而且常伴有情绪问题，通过总结相关研究可将其概括为出现烦躁、紧张、恐惧等情绪不稳定表现。许多TAO患者甚至无法正常生活，表现为人际关系破裂、工作流失、情绪恶化等。

2.1TAO与情绪问题临床相关研究有研究发现，TAO会造成患者情绪问题。Farid等[19]通过评估48名TAO患者情绪困扰程度发现中、重度TAO患者有明显的情感异常，尤其是容貌不佳的患者。欧洲学者Kahaly等[20]使用国际公认的自我调查表对102位TAO患者进行了一项前瞻性对照研究，结果发现45%的受试者表现出较高的情绪困扰分值，其中绝大多数患有活动和/或严重的TAO。Bradley等[21]利用心理健康量表对TAO患者状态进行评估，同样表明其存在情感负担。此外，Terwee等[22]对163例TAO患者进行了长达11年的随访，结果发现71% 的患者认为其眼疾影响了自信心，40% 的患者出现被孤立感，甚至对生活失去希望。可见，TAO患者常伴有不同程度的情绪问题。

2.2TAO情绪问题的影响因素及可能机制尽管已有大量临床研究证实TAO患者易出现情绪问题，但目前TAO患者发生情绪问题的因素及具体机制仍不明确，其可能影响因素及机制大致可包括如下几方面。

2.2.1外观的变化目前有较多研究将TAO患者出现情绪问题归因于外观的变化。国内学者通过评估145例初诊TAO患者的生活质量，发现外观的改变是造成TAO患者困扰的因素之一，尤其在女性患者中较为明显[23]。在一项前瞻性对照研究中，Kahaly等[20]比较发现TAO患者情绪困扰的根源在于其外观的压力，并证实情感异常在面部畸形的不同患者中普遍存在。这与Farid等[19]研究结果一致。此外，Wickwar等[24]通过对123名因TAO行眼眶减压术的患者进行心理社会问卷评估，包括对负面评价的简短恐惧量表、外观研究中心效度量表和外观研究中心显著性量表等，发现患者的情绪问题常主要受外观的影响，并在术后 6 周与外观相关的生活质量和情绪等指标均得到明显改善，且持续6个月以上。综上，TAO患者的外观改变可引起焦虑、恐惧、衰弱等情绪的变化，尤其是女性更加明显。

2.2.2甲状腺激素临床研究证实甲状腺激素在情绪调节中有重要作用[25]，基于此有学者提出TAO患者情感障碍的机制可能与血液中甲状腺激素的水平有关。儿茶酚胺与5-羟色胺为单胺类神经递质，参与多种生理过程，并可影响个体行为及精神状态。高水平的甲状腺激素不仅会破坏大脑中的单胺类神经递质，而且可以通过增加外周和中枢神经系统受体的数量和敏感性，增强肾上腺素能受体对儿茶酚胺的反应，进一步诱发氧化应激，导致神经元细胞出现凋亡[26]。TAO患者情感障碍不仅是由于外观的改变，血液中甲状腺激素水平的紊乱也会对情绪造成一定的负面影响。

2.2.3促甲状腺激素受体抗体研究发现自身免疫性抗甲状腺抗体可以识别和激动与边缘相关的甲状腺特异性受体，并进一步推测这种异常关联可能会导致情绪失调等脑功能异常症状[27]。在GD患者中，无论是否伴有眼眶疾病，与脑促甲状腺激素受体(thyrotropin receptor, TSHR)结合的抗体均可在神经精神疾病的发展中发挥作用，如认知缺陷和情感障碍[28]。Naicker等[29]使用人TSHR多克隆抗体对人样品组织的杏仁核、扣带回、前额皮质、海马、下丘脑和丘脑进行检测，证实在所检测的所有边缘区域中神经元TSHR有显著表达。边缘区域大脑是人类情绪和行为反应的控制中心[30]。尽管，边缘组织中TSHR的高表达与脑功能异常尤其情绪变化的发病机制有关，但其作用的具体细胞和分子生物学机制，以及对情感调节作用的特定神经药理学基础和功能途径仍尚待探究。

2.2.4白细胞介素-6(Interleukin 6, IL-6)也有学者提出TAO患者的精神异常与炎症因子IL-6的水平显著相关，早在90年代Molnar等[31]就比较了伴或不伴有眼病的GD患者之间的血清IL-6水平，结果发现与无眼病的患者相比，TAO患者的血清IL-6水平升高。最近研究还补充报道了其在TAO患者泪液中也高度表达，这提示IL-6细胞因子可能是参与TAO相关的炎症事件的重要因素[32]。而IL-6不仅是一种炎症性细胞因子，且与行为和情绪变化广泛相关的激素因子。研究表明IL-6等细胞因子信号到达大脑后，可与情感调节相关的病理生理区域相互作用，其中就包括对调节情绪、焦虑、唤醒和警觉(前扣带回皮层)神经回路的影响[33]。此外，还有研究表明IL-6增高不但会导致HPA轴功能异常和突触改变，从而影响情绪的调节，还会增加吲哚胺-2,3-双加氧酶的活性，导致色氨酸-犬尿氨酸(Tryptophan- Kynurenine, TRY-KYN)途径的激活并降低5-羟色胺的产生，TRY-KYN的激活进一步导致具有神经毒性的下游代谢产物喹啉酸和3-羟基犬尿氨酸的增多，而5-羟色胺产生不足会导致情绪低落[34-35]。同时IL-6还可刺激星形胶质细胞产生大量甘油磷脂代谢产物，并观察到犬尿氨酸途径中的下游代谢产物邻氨基苯甲酸在神经元中有所增加，进而影响神经递质系统的调节[36-37]，相关研究也证实这些物质的代谢紊乱可进一步导致精神障碍，主要是抑郁症和躁郁症[38-39]。因此，IL-6水平可能是TAO患者出现情绪问题的重要影响因素。

3 TAO与精神障碍

抑郁症和焦虑症在精神病学中属于情感性精神障碍，在心理学中属于神经官能症，是一组脑功能失调疾病的总称。尽管至今仍未明确报道TAO相关精神障碍的诊断标准，但目前研究大多将TAO患者长期情绪异常所导致的抑郁、焦虑等表现归属于精神障碍的范畴。

3.1TAO与精神障碍临床相关研究早在1835年，Graves就指出了这种疾病存在心理方面的问题，同时有研究也表明TAO患者抑郁和焦虑的风险比正常人群明显增高[40-41]。于艳茹等[42]通过对30例甲状腺功能正常的TAO女性患者及30例健康女性对照者的抑郁与焦虑情绪进行评分，比较结果发现TAO患者与健康人在焦虑与抑郁情绪改变方面均存在明显差异。另外Gerding等[43]使用医疗结果研究24问卷(Medical Outcomes Study, MOS-24)评估了70名TAO患者的总体情绪、抑郁、焦虑和心理健康状态，发现TAO组患者的得分要显著低于对照组或其他慢性病患者(心力衰竭、糖尿病和肺气肿)。还有学者通过比较30例因GD引起的TAO的住院妇女和其他45例因妇科疾病住院妇女的情绪和焦虑情况，发现TAO妇女表现出更多的社交焦虑(43%vs13%)，以及更严重的抑郁症趋势(57%vs49%)，其精神疾病患病率明显高于妇科疾病患者(36%vs4%)[28]。因此，不管是与正常人、慢性病患者、妇科疾病患者相比，TAO患者发生精神障碍的概率均更大且程度更重。国内相关报道也与以上结果一致，王婷芝等[44]证实TAO患者也普遍存在抑郁和焦虑的现象，精神障碍患病率为32%，其中19%存在抑郁症，19%为焦虑症，同时还发现抑郁和焦虑的程度与视觉变化和眼睛容貌变化密不可分。

3.2TAO精神障碍的影响因素及可能机制目前尚无研究发现TAO患者发生精神异常的具体影响因素，许多研究结果虽然证明了TAO与精神障碍之间存在联系，但是在逻辑领域只有少数的研究表明这些联系。Strempel等[45]对64例TAO患者进行了一项回顾性研究，指出TAO患者不愿意建立社交关系，并最终会导致抑郁症的发展。不仅如此，TAO女性患者的精神障碍症状尤其突出[28]。据报道，许多患者在诊断GD之前常会出现精神症状，且即使在甲状腺功能正常后精神症状仍可存在，这些发现表明除甲状腺功能亢进以外的其他机制，例如甲状腺眼病的自身免疫过程，可能会导致患者出现精神疾病[46]。尽管临床中约10%的TAO患者没有甲状腺功能亢进症，但绝大多数患者通过实验室检查均能证实其是自身免疫性甲状腺疾病，包括直接针对甲状腺抗原(如TSHR或甲状腺过氧化物酶)抗体的异常[47-48]。近年来眼眶成纤维细胞表达的TSHR在甲状腺眼病致病机制中的作用已逐渐得到认可，TSHR在TAO患者眼眶组织中高表达，且广泛分布于大脑中[49-50]。激活的TSHR会增加Ⅱ型脱碘酶的活性，造成局部三碘甲腺原氨酸过量产生，进而可能导致其出现典型的精神症状。

综上，目前研究多认为TAO患者精神障碍可能与性别、社会压力、生活质量下降等有关，疾病的严重程度对TAO患者精神方面是否产生影响目前仍存在争议。而关于TAO和精神障碍，尤其是与焦虑和抑郁之间的联系方面，也可能与疾病的心理神经内分泌相互作用有一定关系。

4 结 语

TAO患者与认知障碍、情绪问题、精神障碍等脑功能变化之间存在一定联系，针对内部相关机制的研究尚浅，目前多认为主要与自身免疫性甲状腺抗体、甲状腺激素、炎症因子IL-6等通过影响神经内分泌激素水平继而损伤脑功能有关，未有研究全面阐述大脑神经组织的异常以及潜在的自身免疫过程及神经作用机制。此外，临床医师与患者对TAO脑功能异常的认识不足，许多患者未得到匹配的医疗保健。鉴于目前功能性脑成像技术在甲状腺功能异常的初步探索，基于其的TAO脑功能研究可能为疾病的诊断和治疗提供新的见解。