钠- 葡萄糖共转运蛋白- 2 抑制剂对心血管保护作用的研究进展

王慧 金杰妮 陆军 蔡兆斌

近年来，糖尿病在中老年人群中的发病率越来越高，据调查数据显示，全球患有糖尿病者（18～99岁）高达4.51 亿，并且这一数据仍在不断增长，预计近30 年后糖尿病患者将增至6.93 亿[1]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生卒中和冠状动脉硬化等心脑血管疾病的风险提高了2～4 倍[2]，因此临床上越来越关注糖尿病性心血管并发症的发生、发展。近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（sodiumglucoseco-transporter-2 inhibitors，SGLT-2i）作为一种新研发的降糖药，由于具有独立于胰岛素的降糖作用和显著的心脏保护效果而备受关注[3]。EMPA-REG OUTCOME 研究结果显示，恩格列净对心血管具有明显的保护作用，它可以明显降低心力衰竭住院率以及心血管事件死亡风险[4]；CDV-REAL研究结果显示，SGLT-2i 能有效降低糖尿病患者39%心力衰竭住院的风险以及51%全因死亡率[5]。本文检索近年来国内外相关文献，就有关SGLT-2i 的作用机制和对心血管保护作用的潜在机制作一综述。

1 SGLT-2i 的作用机制

肾脏是机体维持血糖平衡的主要器官之一，主要通过重吸收葡萄糖发挥作用。在正常生理状态下，肾小管通过葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUTs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodiumglucose cotransporters，SGLTs）可以重吸收99%以上的葡萄糖，其中GLUTs 主要通过易化扩散的方式转运葡萄糖, SGLTs 则通过主动转运的方式转运葡萄糖。在目前已知的12 种SGLTs 中，分布在肾近端小管S1段的SGLT-2 是介导葡萄糖在肾脏重吸收的主要蛋白之一[6]。研究发现2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者的肾小管过度表达SGLT-2，使肾脏重吸收葡萄糖的能力增强，血糖显著升高。SGLT-2i 能在近端小管选择性的与SGLT-2 受体结合，使肾脏重吸收葡萄糖的能力减弱，葡萄糖由肾脏排泄增加，从而降低血糖[7]。实验表明SGLT-2i 不仅能有效降低患者的血糖，还能降脂减重、改善心肌纤维化、改善血流动力学等，从而对心血管系统有一定的保护效应。

2 SGLT-2i 对心血管保护作用的潜在机制

2.1 改善能量代谢方式 T2DM 患者的心肌底物利用障碍，心脏能量代谢受到损害，心肌由葡萄糖代谢转为非酯化脂肪酸代谢，以此产生三磷酸腺苷，为机体的生命活动提供能量。在脂肪酸代谢过程中，大量游离的脂肪代谢产物聚积在体内，产生脂毒性，抑制肌浆网钙摄取，导致心肌舒缩功能障碍。SGLT-2i 使体内血糖含量降低，生成胰岛素量相对减少，对胰腺α 细胞旁分泌的抑制作用减弱，从而使胰高血糖素生成增多。而胰高血糖素/胰岛素比值与脂肪酸氧化产物酮体生成量呈正比，因此酮体生成量增多。试验表明，酮体水平与线粒体水平的心脏能量代谢效率呈正比[8]。因此，SGLT-2i 可以使心肌细胞转为利用更高效能的酮体等底物进行氧化代谢[9]，引起能量代谢方式的转变，有效改善糖尿病患者因心肌能量代谢受损和底物利用障碍导致的心肌损伤[10-11]，发挥心血管保护作用。

2.2 改善血流动力学 T2DM 患者交感神经活性增强导致内皮细胞功能发生紊乱、水钠潴留、血管管壁弹性降低，从而加快糖尿病患者心脑血管并发症的发生。SGLT-2i 可以通过保钠排水的作用调节机体全身的血流动力学[12]，减轻心脏的前负荷。研究报道，SGLT-2i 在利尿方面的作用机制与普通的利尿剂之间差异很大，在一项研究中,氢氯噻嗪和达格列净均减少了血浆容量，但达格列净还增加了红细胞的质量，而氢氯噻嗪未出现此种现象[13]。另一项研究显示，使用布美他尼和达格列净均减少了患者血浆中钠离子含量和组织间液, 但布美他尼使组织间液和血液容量都明显降低，而使用达格列净的患者血液容量几乎未减少[14]。因此，与其他利尿剂相比，SGLT2i 减少组织液的程度大于降低血容量的程度，导致其能更好地改善外周循环淤血而不影响动脉的充盈和灌注[15]。另一方面SGLT-2i 还能通过降低收缩压和舒张压、改善血管内皮细胞功能和血管弹性等作用[16]，降低心脏后负荷，改善心内膜下血流[17]，从而降低心血管事件发生的风险。

2.3 改善心肌纤维化 长期高血糖会使心脏舒缩功能发生障碍，最终导致心脏衰竭，其主要是由于体内血糖过高，使细胞因子过度表达，细胞外基质生成增多，在心肌间质和血管周围大量沉积，影响了心脏的舒缩功能。研究发现，SGLT-2i 能明显抑制多种炎症因子的表达[18]，延缓心肌纤维化的发生、发展，减轻心肌细胞的损害，明显改善心脏重构；另一方面，SGLT-2i 可以在抑制心肌胶原纤维合成的同时过度激活活化M2 巨噬细胞，起到改善心肌纤维化的作用[19]。

2.4 影响细胞离子交换 糖尿病患者引起心力衰竭的重要机制之一是细胞膜上钠氢交换蛋白表达上调，心肌细胞钠离子和钙离子的浓度失去平衡[20]。心肌细胞钠-氢交换体过度表达，细胞质内钠、钙离子浓度增加，导致线粒体内钙离子随之减少，引起心肌细胞功能失调，增加了心力衰竭、心律失常的发生率和致死率。SGLT-2i 直接抑制心肌细胞的钠-氢交换体1 正常表达[21]，保持心肌细胞中的钠离子和钙离子的相对平衡，使细胞内外电解质保持平衡，起到保护心血管的作用[22]。

2.5 改善冠状动脉硬化 高血糖可引起血管内皮细胞损伤，内皮细胞功能紊乱，继发氧化应激、代谢异常等反应，从而导致冠状动脉硬化的发生、发展。SGLT-2i 可通过降糖、减重、调脂等作用，减少引起冠状动脉硬化的多种危险因素，降低T2DM 患者冠状动脉硬化的发生率。研究表明，冠状动脉内泡沫细胞的形成和冠状动脉粥样硬化的主要原因是许多受体如巨噬细胞清道夫受体CD36 和血凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1 的过度表达，SGLT-2i 可以通过抑制机体内相关受体的过度表达，防止和延缓动脉硬化的发生、发展，从而起到保护心血管的作用[23]。

2.6 降压作用 多项研究表明，患有高血压的T2DM 患者较非糖尿病患者发生心力衰竭、心肌梗死及脑卒中等心脑血管疾病的风险更高。Cherney 等[24]研究发现恩格列净可以使糖尿病患者的血压发生变化，使用后的收缩压可以较前明显降低；Baker 等[25]调查显示几乎所有SGLT-2i 如恩格列净、卡格列净等都能使收缩压降低2～4 mmHg，其主要降低心脏后负荷，使心肌细胞的耗氧量降低，直接保护心血管系统。有研究认为SGLT-2i 还可以通过排钠利尿降低患者的舒张压和收缩压，同时由于利尿抑制机体的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进一步增强排钠排水的作用，另一方面机体会使交感神经受到抑制、血管内皮功能得到改善等[26]，从而共同起到降压效果。

2.7 降脂、减重作用 T2DM 患者多伴有肥胖和血脂异常，两者相互作用，会损伤血管内皮细胞，增加心血管事件的发病率。因此改善血脂异常能有效预防心血管事件的发生。SGLT-2i 能有效减少脂肪含量和内脏脂肪面积，研究表明治疗前内脏脂肪面积与治疗前后内脏脂肪面积的减少呈正比[27]；Mazidi 等[28]发现使用SGLT-2i 后的糖尿病患者，其体重指数较前明显降低。SGLT-2i 在使用早期可能由于渗透性利尿作用丢失大量液体，达到体重减轻的效果；发展到后期，机体的体重下降是由于大量葡萄糖由尿中排出，导致机体皮下和内脏的脂肪含量减少所致[29]，同时由于SGLT-2i 可以使心肌细胞的代谢产物由糖转化为脂肪，使体内脂肪可以因机体代谢供能而消耗。

3 小结

SGLT-2i 对心血管的保护作用是多种机制共同作用的结果，有效的降糖作用以及对心血管保护作用使其具有广阔的应用前景，在临床上得到了广泛的应用。各国糖尿病协会及心脏病协会基于随机对照研究证据，对临床使用SGLT-2i 作了如下的推荐：2019 年欧洲心脏病学学会（ESC）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）合作制定的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病的指南》[30]对于患有动脉硬化性心血管疾病、有高危心血管因素的T2DM 患者强烈推荐优先使用SGLT-2i 或胰高糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA），对于正在使用二甲双胍降低血糖的T2DM 患者可以联合使用SGLT-2i 或GLP-1RA 来达到更好的降糖作用。2020 版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病医学诊疗标准》[31]建议对T2DM 患者，只要患有动脉硬化性心血管疾病或有动脉硬化性心血管疾病高危因素、慢性肾功能不全或射血分数下降的心力衰竭，不考虑糖化血红蛋白的基线水平及目标值，直接联合使用SGLT-2i 或GLP-1RA。

目前，虽然SGLT-2i 已得到了广泛认可并应用于临床，但其对心血管系统的保护机制还不甚明了。为了可以更好地指导临床用药，为糖尿病患者的心血管并发症治疗带来新的思路和希望，仍需要进一步的研究。