替加环素在老年重症感染病人中的应用

胡波 陈孟莉

作者单位：1000853 北京市，中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科

老年重症病人基础情况较差，常合并多药耐药或泛耐药细菌感染，临床有效的抗菌药物极少，给治疗带来极大困难。替加环素由于其广泛的抗菌谱，逐渐成为临床治疗的重要方向，但由于其上市时间较短，安全性有待评估，临床上一些超说明书用法有所争议。

1 替加环素

替加环素2005年在美国被批准上市，2011年作为我国新一代抗多重耐药菌的甘氨酰四环素类抗生素上市。与传统的四环素相比，替加环素一方面与核糖体结合更紧密，能更有效地抑制细菌蛋白质的合成；另一方面不被细菌外排泵识别，因而可有效地防止细菌通过外排机制耐药[1]。替加环素具有广泛的抗菌活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)、耐万古霉素的肠球菌(vancomycin-resistantEnterococci)、多重耐药肺炎链球菌(Multi-drug resistantStreptococcuspneumoniae)、产广谱β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌(extended-spectrum beta-lactamase-producing gram-negative bacteria)和多药耐药鲍曼不动杆菌(multidrug resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)等耐药病原体，但对部分变形杆菌(Proteus)和假单胞菌属(Pseudomonasspecies)没有活性[2]。

FDA批准适应证包括成人复杂皮肤感染及其软组织感染(complicated skin and soft tissue infections, cSSSIs)、成人复杂的腹腔内感染(complicated intra-abdominal infection, cIAIs)以及社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)。值得注意的是，未批准替加环素用于医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)，尤其是呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)[3]。此外，由美国感染学会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)发布的HAP诊疗指南中也明确提出反对替加环素治疗不动杆菌所致的HAP[4]。

2 替加环素在老年重症感染中的应用

2.1 替加环素在老年重症感染中的使用剂量 说明书上推荐的给药方案为首剂量100 mg，维持剂量50 mg/次，2次/d。替加环素的消除半衰期较长，通常在40 h以上，单剂量给药时(1次/d)，替加环素表现出浓度依赖性药代动力学特征，而分次给药(2次/d)，替加环素表现出时间依赖性。从药效动力学角度看，替加环素治疗具有较长的抗生素后效应。

有研究表明，替加环素在老年重症病人中应用时间超过9 d时，病人的治疗成功率显著提高[5]。针对危重症病人的替加环素药代动力学研究显示，相较于常规给药剂量的HAP重症病人，给药剂量加倍后，替加环素于感染性休克病人体内的药时AUC未见增大，因此在多重耐药感染性休克病人治疗过程中，替加环素的推荐维持剂量区间应为150～200 mg[6]。尤其是针对呼吸道感染，如HAP，标准剂量的替加环素与头孢和碳青霉烯类相比，病死率反而有所增高[7]。宣武医院针对广泛耐药革兰氏阴性杆菌高龄HAP病人进行了一项回顾性分析，结果显示替加环素加倍剂量及联合用药均是影响临床疗效的独立保护因素[8]。因此在实际的医疗行为中，除却上述FDA批准的标准剂量，超剂量用药也普遍存在，主要包括以下2种方案。

2.1.1 每日单次高剂量：负荷剂量200～400 mg，维持剂量100～200 mg/次，1次/d。结合其药代动力学特点，替加环素血清半衰期长达36～67 h，药代动力学呈线性，故替加环素的维持给药频率可以为1次/d。Cunha等[9]报道了1例老年男性住院病人，尿培养最初培养出肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae，KP)和产气性肠球菌，负荷剂量后采用200 mg，1次/d，维持治疗5 d后尿中KP清除，12 d后产气肠杆菌全部清除。Baron等[10]进行了一项回顾性分析，研究了34例老年住院病人，平均年龄>65岁，每日1次高剂量组和标准剂量组临床成功率分别是95.8%和66.7%。

2.1.2 每日2次双倍剂量：负荷剂量200 mg，维持剂量100 mg/次，2次/d。De Pascale等[11]收集了罗马一所教学医院ICU 100例病人的数据，结果显示，高剂量方案与常规给药相比有更好的结果，其中在严重感染的重症病人亚组中，高剂量组显示出良好的耐受性，在VAP的亚组中，临床治愈率的唯一独立预测因素是使用高剂量替加环素。同样，研究者发现高剂量替加环素对老年MDR-AB感染病人的临床疗效和微生物根除效果好于常规剂量，尤其是在VAP和血流感染亚组中，大剂量替加环素治疗与好的临床结果显著相关[12]。对替加环素治疗HAP的Meta分析显示，共有1234例病人入选，高剂量替加环素治疗HAP疗效较好，并且安全性与对照组相比,差异无统计学意义[13]。

不良反应的发生是否与高剂量有关存在争议。一项Meta分析显示,与常规剂量相比,大剂量替加环素在提升有效率的同时降低了死亡率[14]。但该分析将所有病人作为研究对象，不仅仅针对于高龄重症病人。对于老年重症感染病人来说，有效抗菌治疗本身就可以直接降低死亡率。而最近的一项关于重症感染的Meta分析发现，与常规剂量组相比，大剂量替加环素在提高临床和微生物治愈率的同时，并没有增加不良反应[15]。也有研究者认为不良反应及死亡率的增加与是否使用高剂量无关，而与使用替加环素的时长有关[16]。

2.2 替加环素在老年重症感染中的联合用药 临床上除了单独应用替加环素外，还有与其他药物联用的现象，并且取得了良好的临床反响。目前针对老年MDR-AB感染病人主要是与头孢哌酮钠-舒巴坦钠联用。联合应用与单独应用替加环素相比，疗效有显著提升。Qin等[17]进行的随机对照研究共纳入42例病人，随机等分为2组，结果显示联合用药组比单用替加环素组的总有效率显著提高，且2组的不良反应没有显著差异。邹靖锋等[18]的系统评价共纳入9篇文献，757例病人，结果显示，与单用头孢哌酮舒巴坦钠相比，联合用药能显著提高总有效率，不良反应发生率无显著差异。我国一项前瞻性研究显示，在老年重症肺炎病人的治疗方面，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠治疗取得了明显较高的治疗效果和细菌清除率，可以合理控制疾病进展，安全性高[19]。

3 替加环素针对老年重症病人常见细菌的应用

在老年感染住院病人中，革兰氏阴性菌较多，以鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii, AB)、KP以及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)为主，其次为革兰氏阳性菌，以金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，S. aureus)和肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae，SPn)为主，且耐药菌株检出率较高[20]。

3.1 AB AB对亚胺培南和美罗培南的耐药率>60%，对头孢哌酮-舒巴坦和米诺环素的耐药率均>40%，对多黏菌素以及替加环素的耐药率较低，分别为0.1%和6.0%[21]。在医院感染MDR-AB经验治疗的报道中，老年人的治疗失败率非常高。目前临床中针对AB常用的基础治疗药物是头孢哌酮-舒巴坦，多黏菌素则作为替代药的选择之一。体外药物敏感性试验结果显示，MDR-AB对替加环素的耐药率同样较低。替加环素针对MDR-AB的治疗也显示出了良好的临床效果。Kim等[22]比较了替加环素和多黏菌素治疗MDR-AB的有效率，研究共纳入70例病人，其中30例接受基于替加环素的治疗，40例接受基于多黏菌素的治疗，然而两者的疗效差异无统计学意义，但是替加环素组治疗过程中的肾毒性显著降低。

3.2 KP KP属于肠杆菌科克雷伯氏菌属，其对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%(n=26 268)，对替加环素的耐药率为2.1%[21]。在老年重症感染病人中，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(Carbapenam-resistantEnterobacteriacae，CR-KP)较为常见，替加环素在替代治疗中也发挥了重要的作用。Ni等[23]通过蒙特卡罗模拟评估替加环素在CR-KP引起的HAP中的疗效，结果显示双倍剂量(100 mg/次，2次/d)比推荐剂量替加环素在治疗CR-KP时有更好的疗效。还有其他研究也得出了相同的结论。泛耐药肠杆菌科细菌诊断与治疗指南 (2017年版) 已经明确提出以替加环素为基础的联合用药方案作为治疗泛耐药肠杆菌科的首选方案，主要推荐二联 (替加环素+氨基糖苷类;替加环素+磷霉素;替加环素+多黏菌素;替加环素+碳青霉烯类) 和三联 (替加环素+多黏菌素+碳青霉烯类) 用法，单一应用替加环素治疗可能导致治疗失败，而且会加重替加环素耐药性的产生[24]。

3.3 MRSA以及艰难梭菌 MRSA也是CAP、皮肤软组织感染的重要耐药菌。在体外研究中，对比替加环素和万古霉素对MRSA的抗菌活性，结果显示替加环素比万古霉素更加有效，表明替加环素可能是万古霉素针对MRSA替代治疗的良好选择[25]。此外，艰难梭菌是复杂性腹腔感染的重要细菌，现有证据表明，替加环素可以作为危重症病人或难治性艰难梭菌感染的重要替代选择[26]。

4 替加环素在老年重症病人中的不良反应和耐药产生

替加环素常见的不良反应包括：(1)胃肠道反应；(2)凝血功能障碍，表现为纤维蛋白原下降和凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、凝血酶时间等指标延长；(3)药源性肝损伤，在用药的第10天左右常见；(4)重症药疹，表现为红色斑疹，局部水泡，经抗过敏治疗后可好转[27]。较少见的不良反应有：(1)重症胰腺炎[28]。(2)顽固性低血糖，表现为大汗、困倦，严重的出现心动过速，甚至昏迷死亡[29]。近期有报道描述了1例74岁老年男性因耐多药KP而使用替加环素治疗的肺炎病人发生了持续严重低血糖[30]。(3)肾功能损伤，表现为血肌酐升高、少尿等症状，停药后好转[31]。

目前总结的替加环素耐药机制主要涉及主动外排系统、双组分系统、核糖体改变、灭活酶和自我保护酶的产生。有研究发现，KP菌株在替加环素治疗期间发生基因突变，通过替换启动子介导的AcrAB基因过量表达，在147产碳青霉烯酶序列中产生对替加环素的耐药性[32]。也有在替加环素治疗期间通过其他基因位点发生突变介导耐药产生的案例报道[33]。

5 小结

总之，目前替加环素在老年感染的临床应用非常普遍，尤其在危重病人耐药菌感染的替代治疗中，存在联合用药以及超剂量应用现象。但是由于老年病人临床试验开展难度较大，目前的研究多数为病例报道和回顾性研究，临床上还需要高质量的证据来探究其在老年病人中应用的安全性和有效性。