从60年历史纵观胆囊癌诊治进展

张 东，耿智敏，陈 晨，王 林，王作仁，石景森

(西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061)

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，居消化道恶性肿瘤发病率的第6位。因其发病隐匿，早期临床症状不典型，患者就诊时多属病程中晚期，且易发生肝脏侵犯和淋巴转移，导致患者预后极差，5年总生存率仅为5%[1-4]。近年来，胆囊癌的诊疗由单一的外科治疗转变为由多学科协作组(multiple disciplinary team, MDT)评估及手术联合辅助治疗为主导的综合诊疗模式，有效地改善了胆囊癌患者的预后[5]。本院自1956年建院起收治胆囊癌患者，至今已有60余年的历史[6-8]。1956—2018年共收治3 430例胆囊癌患者，其中手术治疗1 941例，根治性手术共703例。在2009—2018年的10年期间，本院胆囊癌的诊疗模式较前期已发生显著改变，主要体现在胆囊癌分期、影像学诊断、手术治疗、辅助治疗及预后差异等方面。以下通过对比我院1956—2008年与2009—2018年前后两个阶段的相关数据，综合评述胆囊癌近年来的诊治进展。

1 胆囊癌分期的变革

胆囊癌分期对于患者治疗方案选择、手术方式及预后评估意义重大，准确和全面的分期可精准评估胆囊癌的发展程度及预后，并指导辅助治疗[9-10]。本院2008年以前主要采用胆囊癌Nevin分期。在收治的1 222例患者中，可明确分期的患者有747例，其中Nevin Ⅰ期6例(0.8%)、Ⅱ期78例(10.4%)、Ⅲ期116例(15.5%)、Ⅳ期133例(17.8%)、Ⅴ期414例(55.4%)。Nevin分期是联合胆囊癌浸润胆囊壁深度及转移的综合分期方法，其中Ⅰ～Ⅲ期不涉及淋巴结转移，仅Ⅳ期提及淋巴结转移，Ⅴ期将侵犯肝脏及远处转移合并，分期较为粗略，难以精细评估胆囊癌进程及指导治疗方案。另外，Nevin分期笼统地对Ⅱ期胆囊癌患者选择行胆囊癌根治术，未能有效区分T1a期和T1b期病例，导致侵犯黏膜下层的患者行不必要的再次手术[11]。因此，2008年以前的数据不能全面反映胆囊癌浸润程度及淋巴转移情况，难以准确评估预后。

自2009年(2009—2018年)普遍采用美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第7版TNM分期(2010)和第8版分期(2018)[12-13]。在收治的2 208例胆囊癌患者中，根治性手术538例，按照第7版TNM分期统计，0期11例(2.0%)、Ⅰ期33例(6.1%)、Ⅱ期26例(4.8%)、ⅢA期226例(42.0%)、ⅢB期109例(20.3%)、ⅣA期25例(4.6%)、ⅣB期108例(20.1%)。相对于Nevin分期，TNM分期可较准确地反映肿瘤浸润和侵犯情况、淋巴转移情况及远处转移情况，尤其对于早期胆囊癌的诊断具有重要意义。另外，TNM分期的不断更新使其更加精准；其中第7版与第6版(2003)相比较，将淋巴结明确划分为N1及N2淋巴结范围，并明确意外胆囊癌(T1b期以上)需再次行根治性切除，为手术切除范围和淋巴清扫范围提供指导[14]。AJCC第8版分期(2017)在第7版分期的基础上，再次发生重要变化：对T2期胆囊癌进行细分，将腹腔侧肿瘤分期为T2a期，肝脏侧为T2b期；另外，将N分期由淋巴结转移部位改为按转移阳性淋巴结数目划分，N1期为1～3枚淋巴结转移，N2期为≥4枚淋巴结转移(强调最少检出6枚淋巴结)。相比第7版分期，第8版分期更加强调胆囊癌发生部位及淋巴转移的重要性，即不同部位来源的胆囊癌预后存在差异；同时，淋巴转移数目决定预后，对于区域淋巴转移数目≥4枚的患者由N1划分为N2期，肿瘤分期将由ⅢB期划分为ⅣB期，反映了胆囊癌淋巴转移预后极差的生物特性[13]。

2 影像学诊断技术的进步

本院1956—2008年胆囊癌超声检查确诊率为68.0%，增强CT检查确诊率75.4%，磁共振胰胆管成像(MRCP)确诊率为55.1%，经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)确诊率为72.7%[6]。2009—2018年超声检查确诊率为86.3%，增强CT及血管成像确诊率为85.1%，MRCP确诊率为64.6%，较前期显著提升。超声检查是胆囊疾病初步筛查及动态随访观察的首选检查方法。随着超声诊断技术水平的不断进步和超声造影及超声内镜检查的普及[15]，本院2009—2018年超声检查诊断率为86.3%，较1956—2008年期间显著提高。主要的改变为对于普通超声检查疑似胆囊癌患者，进一步行超声造影检查，有效地提高了早期胆囊癌的确诊率。

2009—2018年影像学诊断技术的另一项主要改变是CT诊断率的显著提高，该阶段我院逐渐普及多层螺旋CT，确诊率提升至85.1%，可明确肿瘤大小、肝脏侵犯程度、周围器官侵犯程度、血管侵犯、腹腔淋巴结转移及远处转移等，对于早期胆囊癌的诊断更加精准[16-18]。另外，联合CT血管成像(CTA)技术可明确血管侵犯情况，部分患者采用三维可视化技术进行术前评估，可精确评估肿瘤分期、可切除性，明确手术方式，对于进展期胆囊癌的评估更为精准[19]。

3 手术治疗的不断规范

近年来，本院胆囊癌根治性切除率已显著提高。1956—2008年数据显示，共828例患者接受手术治疗，行根治性手术仅165例，其中扩大根治术24例，行非根治性手术663例；根治性切除率仅为19.9%，非根治性手术率为80.1%。2009—2018年共1 113例患者接受手术治疗，行根治性手术538例，其中扩大根治术68例，姑息性手术575例；根治性切除率48.3%，非根治性手术率为51.7%。根治性切除率较之前显著提高的主要原因：术前评估的规范化及精准化是近10年来的重要改变，通过术前的准确评估达到精准分期，使得2008年后非根治性手术的占比显著下降；手术范围的规范化是提高根治率的基本保障；手术技术的提高，使扩大根治术占比增加，提高了根治性切除率；围手术期技术的进步，包括术前减黄治疗措施及术后外科重症监护(SICU)的普及，提高了手术切除率，降低了围手术期死亡率，为手术起到了保驾护航作用。此外，腹腔镜探查的广泛应用，进一步明确分期，有效避免了盲目开腹探查。

目前国内指南对于早期胆囊癌手术切除范围基本明确，Tis和T1a期可行单纯胆囊切除术，T1b和T2a期推荐联合距胆囊床2 cm以上的肝组织楔形切除+区域淋巴清扫[20-22]。进展期胆囊癌手术切除范围和手术方式仍存在较多争议，笔者认为进展期胆囊癌切除范围：T3期胆囊癌，若未浸润肝脏或若浸润胆囊床肝组织<2 cm，可行肝Ⅳb段和肝Ⅴ段规则性肝切除术[23]；T3期胆囊癌侵犯肝脏≥2 cm，可综合评估联合右半肝切除；T3期胆囊癌位于胆囊颈部，可浸润肝门部，引起梗阻性黄疸，手术需切除肝外胆管及肝脏Ⅳb段和Ⅴ段，如肿瘤浸润右半肝Glisson系统，则需行右半肝+Ⅳb段切除术[24-26]；T3期及以上胆囊癌呈现多方向侵犯肝脏、肝门区域及周围脏器，需联合施行扩大右半肝切除和(或)联合胰十二指肠切除等复杂手术，必要时需联合血管切除重建[27-28]。这也反映了T3期需要进一步细分以明确相应的手术切除范围。

淋巴转移是影响胆囊癌患者预后的重要因素，研究表明，淋巴结清扫可改善患者预后[29]。区域淋巴结清扫范围一直是胆囊癌根治术的主要争议点之一。最新第8版TNM分期中界定胆囊癌区域淋巴结范围包括胆总管、肝动脉、门静脉以及胆囊管周围淋巴结，N分期的依据是阳性淋巴结数量而不是转移淋巴结的解剖学位置[13]。日本最新第2版胆道肿瘤临床实践指南对胆囊癌的分期将区域淋巴结定义为肝十二指肠韧带(12组)、肝总动脉旁(8组)及胰头后上淋巴结(13a组)[30]。笔者认为，进展期胆囊癌淋巴清扫的最小范围要做到D2淋巴清扫，即肝十二指肠韧带(12组)、肝总动脉旁(8组)及胰头后上淋巴结(13a组)清扫，是相对合理的淋巴结清扫范围。从解剖学角度，胆囊淋巴液回流通过12组至8组及13a组淋巴结；8组及13a组是淋巴结转移的常见部位，与预后直接相关。因术中仅清扫12组不能保证达到6枚以上，目前需清扫≥6枚淋巴结，才能够对患者进行准确的淋巴分期[30-31]。另外，本院2008—2012年胆囊癌数据分析显示，D2淋巴结清扫可提高术后分期的准确性，故对根治性切除患者应行D2淋巴结清扫；阳性淋巴结数目为胆囊癌患者预后的独立危险因素[32]。

4 辅助治疗的广泛开展

本院在2008年之前鲜有胆囊癌根治术后辅助治疗病例，既往普遍认为胆囊癌对放化疗不敏感，导致放化疗的开展较局限。近年来随着国内外研究的逐步深入，越来越多的研究支持胆囊癌术后辅助治疗可使患者获益。2013年后进行的319例根治性切除患者中，有67例(21.0%)患者接受并行术后化疗。根据2013年以后病例资料的分析，认为胆囊癌T2 期以上、淋巴结阳性或R1切除的患者可以从辅助化疗中获益。

目前胆囊癌的诊疗已转变为以MDT为主导的综合诊疗模式，即以规范性根治性手术切除为主要治疗方式，联合化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗等综合治疗模式。随着相关基础研究、药物敏感性及耐药研究的不断深入，基本已形成了以吉西他滨联合铂类(GC方案)的胆囊癌标准化疗方案[33]。二线药物则为5-氟尿嘧啶、替吉奥和卡培他滨，还有丝裂霉素、伊立替康、亚叶酸钙等。联合用药较单一用药更能明显提高化疗疗效，而不良反应在可管理范围内。目前推荐的化疗方案有吉西他滨联合奥沙利铂或替吉奥、卡培他滨单药等[34-36]。

多项前瞻性随机对照的临床研究结果均表明，对于不可手术切除胆囊癌患者，治疗性化疗可明显延长患者的生存期。目前，对于不可切除的胆囊癌，吉西他滨联合顺铂方案是其标准一线化疗方案[37]；研究发现，吉西他滨联合替吉奥方案对晚期胆囊癌的总有效率为30%，肿瘤控制率为70%，疗效与吉西他滨联合顺铂方案接近，但可有效减轻患者因化疗出现的恶心、呕吐及骨髓抑制等不良反应；对于伴有腹腔及腹壁转移者，行腹腔热灌注化疗对控制肿瘤广泛转移及癌性腹水有一定效果[38-39]。此外，术后辅助放疗也适用于T2期及以上的根治性切除术后、R1切除或淋巴结转移等高复发风险患者和姑息性外科手术后以及肿瘤复发的胆囊癌患者[40-41]。本研究通过分析SEER数据库2004—2015年818例胆囊癌数据，并成功构建贝叶斯网络生存预测模型，分析结果显示，对于术后淋巴结阳性的患者，辅助放化疗可显著提高生存率[42]。

近年来，已有多篇文献报道证实了胆囊癌新辅助治疗的有效性及可行性。近期研究显示，采用吉西他滨+顺铂/奥沙利铂方案对进展期胆囊癌患者行新辅助化疗，患者总化疗有效率可达67.5%(25/37例)，手术的R0切除率可达46%(17/37例)，手术治疗组的中位生存期及无进展生存期(13.4和25.8个月)均显著高于未手术组(8.1和5.6个月)[43]。另一项研究显示，对无法切除的进展期胆囊癌患者行新辅助放化疗后，在未扩大手术范围的情况下，R0切除率可达50%，5年生存率>40%[44]。胆囊癌新辅助化疗目前尚处于初步探索阶段，不同研究中胆囊癌新辅助化疗后获得R0切除率存在较大差异。相信随着胆囊癌化疗方案的不断优化，新辅助化疗对改善进展期胆囊癌患者预后的作用将不断增加。

胆囊癌的免疫治疗近年来取得重要进展。最新美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建议对不可切除的胆囊癌进行微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)检测，针对MSI-H的胆囊癌患者，可使用哌姆单抗(pembrolizumab)辅助治疗。派姆单抗通过作用于PD-1/PD-L1通路阻断PD-1与配体PD-L1的相互结合解除免疫抑制，从而使T淋巴细胞攻击肿瘤细胞，发挥抗肿瘤免疫功能[45]。在靶向治疗方面，靶向抑制剂包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、Her-2抑制剂、MEK抑制剂、IDH-1抑制剂及pan-FGFR抑制剂等均有相关报道，整体治疗效果并非完全满意。随着临床研究的不断开展，个体化精准治疗将会发挥重要作用[46]。

5 预后的改善

近10年间胆囊癌患者预后较前期得到明显改善。2004—2008年预后数据显示，区域性根治术及扩大根治术后患者平均生存时间分别为(23.1±15.4)和(17.5±16.2)月。2013—2017年胆囊癌根治术后患者平均生存时间为(37.7±1.9)月，中位生存时间为30个月；其中区域性根治术后患者平均生存时间为(31.5±2.0)月、中位生存时间为31.0个月；扩大性根治术患者术后平均生存时间为(18.6±3.9)个月，中位生存时间为11.0个月。预后改善的原因包括TNM分期的普遍应用、诊断技术进步、术前评估和手术方式的精准化及术后辅助治疗的开展，使整体R0切除率提高，从而显著延长患者术后生存时间。

6 小 结

近年来，国际胆囊癌诊疗方面已取得重要进展。2017年AJCC和国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)联合发布了第8版胆囊癌TNM分期系统[13]；针对胆囊癌大量的临床和基础研究使得胆囊癌NCCN指南持续更新；靶向治疗和免疫治疗是近年来胆道肿瘤治疗研究的热点领域，一些针对胆囊癌的靶向药物和免疫检查点抑制剂的临床试验已经在国内外开展，并且已有药物被纳入了指南中[47-48]。在国内外最新研究进展的基础上，中华医学会外科学分会胆道外科学组、中国医师协会胆道外科专业委员会联合制定了《胆囊癌诊疗指南(2019版)》[28]，较NCCN指南更符合当前国内胆囊癌的诊疗现状，能更好地指导国内胆囊癌的诊治。

本院60余年胆囊癌数据纵向对比分析可以看出，近10年来胆囊癌的诊疗效果得到了显著改善。外科手术作为目前胆囊癌唯一可能的治愈方式，在胆囊癌治疗过程中具有重要地位，但肿瘤综合治疗的理念更为重要，外科医生应当改变单纯依赖手术的观念，术前、术中及术后全程采取综合治疗的理念，常态化采取MDT的诊疗模式，结合新辅助治疗及辅助治疗以有效地改善胆囊癌患者预后[28]。总体而言，胆囊癌的诊治效果仍然不尽如人意，距离《“健康中国2030”规划纲要》仍存在较大差距。相信随着对胆囊癌生物学行为认识的不断深入、胆囊癌诊疗方案的持续改进及临床研究的深入开展，胆囊癌的综合诊治水平将不断提高。未来随着基础及临床研究的不断深入，胆囊癌患者的基因组和蛋白组信息检测必将常态化，在此基础上，精准医疗可为胆囊癌患者制订个体化的诊疗方案，使精准诊断和个体化治疗成为可能[45-49]。