中药外治法治疗膝骨关节炎作用机制研究进展

成 雪，张永萍，2*，徐 剑，2

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.贵州省中药民族药炮制与制剂工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

膝骨性关节炎(Knee osteoarthritis，KOA)是一种临床常见的慢性关节性疾病，主要病变以关节软骨退变为主，表现为关节的“痛”“拘”“肿”“畸”四大症状及膝关节表面和边缘继发性骨质增生和膝关节软骨的破坏和损伤、半月板病变甚至出现半月板挤压，并伴有滑膜炎，常引起水肿和疼痛[1-4]。目前，有大量学者研究中药外治法治疗KOA的作用机制，并取得了较好的进展。通过查阅相关文献，探寻中药外治法治疗膝骨性关节炎的作用机制，从抑制炎性因子表达、促进软骨细胞增殖、抑制软骨细胞凋亡、促进透明质酸分泌、影响细胞外基质的合成与降解、改善局部血流量、降低骨内压等方面进行总结，以阐述中药外治法治疗KOA的作用机制。

1 中药外治法治疗KOA的作用机制

1.1 抑制炎性因子表达

现阶段的相关研究表明，KOA的发病机制与体内炎性因子表达密切相关，西医在研究KOA的发病机制上取得较大进展，而中医目前大多关注白介素家族(主要是IL-1β、IL-6、IL-17、IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)[5-7]。郭文辉[8]在医用臭氧关节腔内注射联合痛点注射治疗的基础上，将川牛膝、川乌、川芎等中药煎煮后，用药液反复对患者膝关节进行熨烫，结果显示，KOA患者IL-1、TNF-α水平降低。刘朝辉等[9]采用消定膏治疗KOA患者，治疗2周后发现患者关节液内的IL-β、TNF-α水平降低。陈红梅等[10]采用药液熏蒸联合体外冲击波治疗KOA患者，治疗8周后患者血清内IL-6、TNF-α浓度明显减少。章寅等[11]将消瘀接骨散调成糊状外敷于造模成功的兔膝关节上，连续给药30 d后，发现兔关节液中的IL-1β、TNF-α含量明显降低。张永辉等[12]采用加味独活寄生合剂治疗KOA患者，治疗后患者关节液中炎性因子IL-1、NO降低，Sox9、Collagen蛋白的含量增加，该疗法可有效缓解患者疼痛、延缓KOA的进程。

1.2 促进软骨细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡

KOA的好转与关节软骨细胞的增殖与活化、抑制软骨细胞凋亡有密切关系。有大量研究表明，关节软骨的发生、发展与关节退变有很大关系，而关节软骨的退变又与关节软骨细胞凋亡有重要关系，MMP-1、TIMP-1的变化直接反映了软骨基质的代谢变化，对促进软骨细胞增殖、抑制软骨细胞凋亡有很大作用，这无疑是治疗膝骨关节炎的一个作用机制[13]。赵晓燕[14]开展了淫羊藿苷对人骨关节细胞的影响研究，发现淫羊藿苷能增强软骨细胞的增殖能力，并对软骨细胞凋亡具有抑制作用；并在细胞培养液中发现IL-β、MMP-1、MMP-3、MMP-13的含量水平显著降低。徐杨等[15]研究发现，威灵仙提取物能在一定程度上提升膝骨关节炎软骨细胞活力，当含量为1.0g/L时，可对膝骨关节炎软骨细胞凋亡起到抑制作用，说明威灵仙提取物在一定浓度时可有效提高膝关节软骨细胞活力，抑制软骨细胞发生凋亡。邢士新等[16]采用中药封包外治法治疗雌兔膝骨关节炎，发现中药封包外治法可有效抑制软骨细胞凋亡。姚合梅等[17]采用苗药皮部熏洗法治疗大鼠膝骨关节炎，发现苗药皮部熏洗法能对软骨细胞PCNA与TGF-β1的表达产生上调作用，从而促进软骨细胞增殖，对软骨细胞分化与凋亡起到抑制作用，明显延缓KOA的进程。

1.3 促进透明质酸的分泌

透明质酸是皮肤、房水的主要成分，也是关节液和关节软骨的重要成分，作为一种酸性黏多糖，具有调节生物学过程、营养软骨、润滑关节、抑制炎症、提供支持等作用[18-19]。相关研究显示，关节液中的透明质酸与关节发挥正常功能密切相关，与患者年龄也有较大关系，年龄越大，关节液中的透明质酸越少[20-21]。当患有骨关节炎后，透明质酸在关节液中的含量会明显减少，减弱了关节的弹性，从而刺激滑膜增生，使滑膜细胞增多，从而产生大量透明质酸进入血液循环，引起炎症反应，损伤关节软骨，进一步加重了KOA症状。目前，有证据表明，在骨关节炎的发生、发展过程中，透明质酸分泌对其有一定的保护作用，而中药外治法能促进关节液中透明质酸的分泌，从而保护关节软骨细胞[22]。高晶等[23]应用电针联合威灵仙关节腔注射治疗膝骨性关节炎大鼠模型，发现其能调节TNF-α、MMPs、HA、TIMP-1的表达水平，减轻大鼠膝关节的肿胀度。孙建琴等[24]研究发现，电针配合威灵仙关节腔注射治疗膝骨关节炎可抑制MMPs分泌和促进HA浓度的增加，从而促进炎症局部吸收，延缓关节退变老化。赵峰等[25]探讨透明质酸对体外培养的大鼠关节炎细胞的增殖作用，发现HA能促进关节软骨细胞的增殖。李化光等[26]研究发现透明质酸可提高关节软骨细胞中线粒体的活性，从而抑制软骨细胞凋亡，能对人骨关节炎起到很好的治疗作用。

1.4 细胞外基质的降解与合成

细胞外基质是一种大量存在于关节软骨中的物质，有增强关节表面光滑的作用，使骨与骨之间的摩擦减少，减弱各种因素引起的关节震动，而细胞外基质降解的最重要因素是基质金属蛋白酶MMPs的过度表达[27-28]。关节软骨退变的诱因之一是细胞外基质的合成与降解失衡，因此以细胞外基质合成与降解为作用机制的中药外治法已成为治疗膝骨关节炎的一大热点[29-30]。张卓等[31]研究发现，以川芎嗪注射病变兔的膝关节后，软骨中的糖胺聚糖增多，表明川芎嗪注射液可以促进软骨基质蛋白增长，从而抑制软骨的退变。龚志贤等[32]采用跌打通痹膏进行治疗，以探讨KOA的作用机制，发现关节软骨退化得到明显改善，且MMP-1、MMP-3的含量也明显下降，表明跌打通痹膏能减轻KOA的症状、缓解软骨的退化和分化。吴刚等[33]采用参麦注射液注射膝关节腔后，发现关节液中的MMP-13、MMP-3、NO的表达明显下调，而NO含量显著增加，表明该疗法可明显改善膝关节症状，减轻患者的疼痛。

1.5 改善局部微循环，降低骨内高压

人体中的膝关节是最主要的负重关节之一，而各种因素常会导致膝关节微循环异常，这些引起微循环异常的因素包括患者体重、年龄、劳累程度等，但主要因素还是局部韧带、肌肉和肌腱的退变。相关研究表明[34-37]，由于骨内压的升高，血流量会减少，从而导致软骨营养成分丢失，引起软骨降解，这是改变血液动力学的主要因素，而血液流变学与骨关节炎的发生发展关系密切，因此血液流变学可作为骨关节炎的一个疗效指标。李敏等[38]采用自制威灵仙浸膏外敷兔膝骨关节炎患处，治疗2周后，患兔关节液内PGE2、MMP-1、IL-1β表达下降，膝关节的肿胀度明显减轻，推断威灵仙浸膏促进局部血液循环的功效可能是其作用机制。陈斌等[39]研究发现，采用热敷散和补肾益气中药联合治疗KOA，通过热敷的方法，能使局部的毛孔打开，更易于药物的渗透和吸收，有效改变了局部血液循环，从而达到降低骨内压的效果，可有效治疗膝骨性关节炎。曾俊华等[40]采用骨痛膏局部外敷治疗兔膝骨关节炎，发现骨痛膏能降低骨内压、改善血液流变学、延缓关节退变，有助于软骨的修复。吴飞[41]研究发现，骨痛膜能显著降低骨内压，并明显改善血液流变学，使各项指标恢复到正常水平，从而有效治疗膝骨性关节炎。

2 结语

综上所述，膝骨关节炎是一种慢性退行性疾病，常表现为关节痛、关节僵硬肿胀、关节活动受限等，与年龄、体重、劳累程度有密切关系。随着我国老年化程度的加剧，膝骨关节炎的发病呈上升趋势，已严重危害人们健康；而许多西医治疗方法副作用较大，随着我国中医药的迅猛发展，中药治疗膝骨关节炎的优势逐渐显现出来，尤其是中药外治法。中药外治法可以避免首过效应，使药物尽可能地不被肝脏所代谢，而发挥药效，其副作用小、易操作、疗效确切、安全性高，受到广大人民的青睐。中药外治法多种多样，包括中药外敷、中药熏洗、中药熨烫、中药离子导入、中药关节腔注射等，受到了人们的一致好评。目前，中药外治法治疗膝骨关节炎的作用机制研究已取得重大进展，随着临床试验、动物试验的不断开展和推进，将为治疗膝骨性关节炎提供更多、更安全的可行性方案。

不过，尽管治疗KOA的临床研究已取得不少进展，但该病具体的发病机制仍不明朗，临床上也不能完全治愈膝骨关节炎，只能在一定程度上缓解膝骨关节炎的症状。目前临床治疗KOA多采用联合的方式，但具体怎样联合才能发挥最佳疗效，仍未可知；并且由于KOA的发病机制尚未完全明确，也就没有相应的靶向药物可用。因此，应加大临床和动物试验研究，应用现代科学技术继续探讨KOA的发病机制，结合中医辨证论治和整体观念的特点，为治疗膝骨关节炎提供更安全有效的方法，中药外治法因其独特的疗效大有可为。