枸橼酸抗凝在重症患者连续血液净化中的应用进展

胡 新，毛 智 综述 周飞虎 审校

重症患者常合并有急性肾功能损伤(acute kidney injury, AKI)、多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)等严重问题，对于这类患者来说，连续性血液净化(continuous blood purification, CBP)是其重要治疗手段之一[1]。为防止发生凝血堵塞滤器及管路，CBP过程中抗凝是必需的。但同时重症患者往往存在活动性出血或者合并有凝血机制障碍，临床上常用的抗凝剂如普通肝素、低分子肝素或者阿加曲班均会增加出血风险，因此危重患者抗凝剂的使用也成为一个难点。枸橼酸作为一种新型抗凝剂在高危出血风险患者CBP中显现出良好的有效性和安全性[2，3]。2012年的全球肾脏疾病临床治疗指南推荐重症患者使用枸橼酸盐抗凝作为一线抗凝方式[4]。笔者主要介绍枸橼酸在CBP治疗中的抗凝原理、有效性、出血风险、对电解质的影响，以及对肝功能不全患者的影响等内容。

1 抗凝原理

枸橼酸抗凝的基本原理是CBP过程中将枸橼酸注入引出患者体外的血液，一个枸橼酸分子螯合血液中的一个钙离子，形成枸橼酸钙，螯合物大部分可以自由通过滤器而清除，从而降低体外循环血液中钙离子的浓度[5]。钙离子作为凝血级联反应的Ⅳ因子，当血液中钙离子水平降低到0.2～0.4 mmol/L的水平后，凝血过程将很大程度上被阻断，从而达到抗凝并延长滤器寿命的效果。之后在滤器后补充钙剂，使钙离子水平在血液回到患者体内前恢复到生理状态，从而恢复患者机体凝血功能。为了达到有效的抗凝和维持体循环中钙离子的生理水平，需要在CBP过程中定时监测滤器前和患者体内血液中的钙离子浓度。根据检测结果，将枸橼酸和钙剂输注的速度相应地进行调整，避免出现离子水平紊乱[6]。

2 有效性

1990年，Mehta等[7]首次将4%的枸橼酸钠溶液作为抗凝剂用于CBP中，使滤器寿命得到一定程度的延长。之后，因为临床的需求，全球的学者对于枸橼酸用于CBP抗凝治疗进行了大量的研究。枸橼酸可以有效延长滤器寿命这一结果已在许多观察性和前瞻性随机对照试验中得到证实。1篇纳入14项随机对照研究(n=1134)的meta分析比较了采用不同抗凝方式进行CBP治疗的成年急性肾损伤患者，结果显示，与普通肝素相比，枸橼酸抗凝组的滤器使用寿命显著延长[8]。与这项研究一致，最近的一项前瞻性多中心试验显示枸橼酸抗凝可以使98%的滤器使用时间超过72 h[9]。这就大大满足了危重患者CBP治疗的需要。因此，严密的监测和调控枸橼酸输注速度及钙离子浓度，枸橼酸抗凝可达到传统抗凝剂相同甚至更好的效果[10]。

为了进一步优化枸橼酸抗凝，近些年关于枸橼酸置换液的研究也越来越多。CBP置换液原则上应接近人体细胞外液的成分。而目前临床上应用的产品也基于此配置而成，但实际应用中必须根据治疗目的进行适当调整。目前常用的有碳酸氢盐配方、乳酸盐配方、枸橼酸盐配方等[11]。为了减少枸橼酸抗凝过程中繁琐的操作步骤，国外已研制并生产出适合高出血风险患者的枸橼酸盐配方，使用前稀释方式，将含枸橼酸无钙置换液在滤器前直接泵入血液，通过与钙离子螯合降低离子钙水平，达到抗凝效果，同时在滤器后血液输回体内前补充钙剂，维持体内离子平衡。枸橼酸置换液在CBP中的安全性与有效性已经得到众多研究的证实[12,13]。虽然目前国内仍没有适合于专门针对重症患者尤其是高出血风险患者的枸橼酸盐配方置换液，但很多学者都在进行摸索和研究，并取得了一定的成果[14,15]。有实验显示，相比于乳酸盐配方，枸橼酸置换液可以减少体外循环过程中氧化应激以及炎性反应的发生[16,17]。因此，从长远来说，CBP治疗时用枸橼酸盐置换液抗凝不失为一种安全有效的方法，有临床应用前景。

3 出血风险

枸橼酸抗凝的机制表明这种抗凝方式可将抗凝剂的抗凝效应局限在患者体外，不对患者的全身凝血功能造成影响，从而降低患者全身出血的危险。为了验证这种说法，早在2004年就有研究证实CBP治疗中使用普通肝素抗凝出血风险大于枸橼酸[18]。另外在一项有纳入215例患者的研究中，与低分子肝素相比，枸橼酸抗凝减少了出血并发症(6%vs.16%，P<0.001)，同时输红细胞单位数减少[19]。另外枸橼酸抗凝还可以减少肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)[20]，特别适合低血小板的危重患者。因此，对于危重患者来说，枸橼酸抗凝在引起出血方面的风险要小于传统抗凝剂，其抗凝效果是安全、有效的。

4 对电解质的影响

枸橼酸在危重高出血风险患者行血液净化治疗中抗凝优势明显，但抗凝治疗中也存在一些问题需要高度重视。由于枸橼酸可与血液中的一些阳离子起反应，因此在使用其抗凝的过程中需警惕电解质紊乱的发生。枸橼酸在危重高出血风险患者行血液净化的抗凝中操作复杂，监测的指标较多，而且枸橼酸钠抗凝的补钙速度问题仍需个体化动态调整，枸橼酸抗凝过程中最常见的并发症就是低钙血症[21]。钙离子在与枸橼酸螯合成为枸橼酸钙复合物后被血液净化排出，需在治疗中需依据患者血钙浓度调节枸橼酸泵入速度，严格控制体内钙离子水平，避免血钙离子减少导致的心肌功能障碍和肌肉痉挛[22]。而且离子钙在持续损耗的情况下，甲状旁腺分泌功能增强会导致骨骼中的钙分解增多，有可能会引起患者骨质疏松从而导致骨折风险增加[23]。

另外，虽然枸橼酸与镁离子的螯合比例仍不完全明确，但长时间使用枸橼酸作为抗凝剂会明显降低血液中镁离子浓度。即使有研究表明镁离子水平下降可减少体外循环中炎性介质的释放，仍需警惕低镁血症的带来的风险[24]。

5 对肝功能不全患者的影响

枸橼酸主要通过肝脏代谢，对于肝功能正常或者轻度肝功能不全的患者来说，常规枸橼酸用量不会超出肝脏的代谢能力，导致枸橼酸蓄积[25]。但是重症患者很多合并有比较严重的肝脏功能不全甚至肝衰竭，对于这类患者，如果这一代谢过程受损，患者血液中的枸橼酸水平就会升高。随着枸橼酸代谢的减少和枸橼酸酸含量的增加，钙离子不能从枸橼酸钙复合物中释放出来，可能会出现低钙血症。另外，随着枸橼酸代谢的减少，碳酸氢盐的生成随之减少。因此，正在进行的或新出现的代谢性酸中毒可能是枸橼酸盐蓄积的另一个迹象[26]。可以通过钙/游离钙比值来监测枸橼酸是否蓄积，比值升高提示枸橼酸代谢障碍，一般把总钙/游离钙比值>2.5为枸橼酸蓄积的阈值[27]。有研究表明，枸橼酸蓄积会引起患者病情加重，常导致持续性休克和乳酸酸中毒，病死率随之上升[28]。这些观察结果在另一项208例患者的研究中得到了证实。枸橼酸蓄积达到3 d以上的患者病死率为100%[29]。总之，虽然枸橼酸的蓄积在使用其抗凝期间并不常见，但它表明细胞代谢严重受损，提示患者预后较差。因此，肝衰竭或肝功能受损一度被认为是枸橼酸抗凝的禁忌证[30,31]。

另外，肝脏是凝血因子产生的重要器官，肝衰竭患者往往有更高的出血风险，因此避免全身抗凝可能是有益的。针对这种矛盾，一些研究增加了关于肝功能不全患者中枸橼酸蓄积风险的分析。首先，对161例患者的回顾性研究显示，肝功能正常或轻度功能障碍的患者在使用枸橼酸抗凝进行CBP治疗后均未发现枸橼酸蓄积[32]。另外1篇纳入10项随机对照研究(n=1241)的meta分析比较了采用枸橼酸抗凝方式进行CBP治疗的成年患者，结果显示血液净化结束后，与肝功能正常患者相比，肝功能不全患者组的血清枸橼酸盐、乳酸、pH值和总胆红素浓度均未观察到显著差异[33]。

多项研究表明，在大多数肝衰竭患者中，枸橼酸抗凝是可以安全使用的。肝功能不全本身并不是枸橼酸抗凝的禁忌证，但所有患者都应加强监测是否存在枸橼酸的蓄积，如果发生此类情况，可能需要减少枸橼酸盐的使用剂量，甚至改用其他抗凝方式[34]。

与全身肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝是一种安全有效的技术，它可以延长过滤器的运行时间，减少出血并发症。它对大多数肝衰竭患者也是安全的，但对严重休克和持续性乳酸酸中毒患者必须谨慎使用。枸橼酸抗凝可以作为CBP治疗的推荐抗凝选择用于大多数危重患者。