9号染色体臂间倒位与不良孕产史的关系分析

董 弘 于敬达

1.内蒙古自治区妇幼保健院 内蒙古 呼和浩特 010010;2.包头医学院 内蒙古 包头 014040

染色体倒位是常见的染色体结构畸变之一。倒位指某一染色体同时发生两处断裂,其中间节段与两端节段变位重接。断裂重接发生在同一臂内称为臂内倒位,发生在两臂之间则称为臂间倒位。由于臂间倒位没有引起明显的遗传物质缺失,所以携带者大多数表型正常。目前,世界上有报道的臂间倒位有214种[1],涉及到各条染色体,其中,inv（9）是人群中最为常见的一种,约占人群总数的1%[2],对于其遗传效应,目前争议较多,一般认为9号染色体臂间倒位是一种多态现象,但越来越多的研究表明,其能够产生不良的遗传效应,有可能是导致习惯性流产、死胎、不育等生育异常的原因之一[3]。本研究统计了内蒙古自治区妇幼保健院在2019年1月-2021年10月间因不良孕产史来我院就诊的患者,通过外周血淋巴细胞染色体分析,检测人群中9号臂间倒位携带情况,并且探讨其与不良孕产史的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象

2019年1月-2021年10月间因不良孕产史来内蒙古自治区妇幼保健院就诊的2638位患者。

1.2 方法

用肝素抗凝的真空采血管管采集就诊者静脉血2-3ml,无菌接种于5mL外周血淋巴细胞专用培养液（上海乐辰生物科技有限公司）中,置入恒温箱37℃培养68h,加入20μg/mL秋水仙素100μL,阻断细胞有丝分裂。继续培养至72小时,收获、制片,制备染色体G显带核型分析。采用莱卡GSL-120染色体自动分析系统采集图像,每例计数至少30个中期分裂相,G显带分析5个核型,若有异常者加倍计数与分析,怀疑为9号臂间倒位者加做C显带以明确诊断。根据人类遗传学国际命名体制（An International-System for Human Cytogenetic Nomenclature 2016,ISCN2016）对染色体核型进行描述和报告。

2 结果

2.1 9号染色体臂间倒位检出率

在2638例就诊者中,共检出9号臂间倒位18例,检出率为0.68%。其中检查男性1307例,检出inv（9）携带者9例,检出率为0.69%;检查女性1331例,inv（9）患者30例,检出率为0.68%,二者比例基本相似。

2.2 9号染色体臂间倒位涉及到的染色体区段

根据ISCN2016人类细胞遗传学国际命名体制,本次研究检出的18例携带者,倒位位点均诊断为inv（9）（p12q13）,属于ISCN界定的染色体多态区域。

3 讨论

9号染色体臂间倒位是最常见的染色体畸变。目前,普遍认为9号染色体臂间倒位是一种染色体结构的多态性,本身不具有病理学意义。而也有一部分研究表明inv（9）是导致习惯性流产、死胎、不育等生育异常的原因之一。国外报道的9号染色体臂间倒位在人群中的发生率在1%[4];夏家辉院士通过研究报道我国的发生率为0.82%[5]。本文对我院近两年2683例不良孕产史患者进行外周血染色体检测,检出inv（9）携带者18例,检出率为0.68%,与夏家辉院士研究数据较为接近,但明显低于王贺[6]等人1.87%的检出率。检出率的差异可能与地区遗传背景的差异、检测人群的选择或不同实验室检验水平存在差异有关。

因为臂间倒位没有遗传物质的丢失,携带者并无表型异常,但在减数分裂过程中,会形成倒位环结构,产生四种配子,其中1/4正常,1/4为倒位,剩余1/2为部分缺失部分重复的重组染色体。影响遗传效应的因素与倒位片段的长短有直接的关系,倒位片断越长,重复和缺失的部分就越短,配子和合子正常发育的可能性越大,娩出畸形儿的可能性越高,流产死胎的比例越小;反之,如果倒位片段小,则发生流产、死胎的可能性增大,生育异常胎儿的比例较小[7]。

9号染色体的臂间倒位是否具有病理学意义,还与其倒位发生的区段有关。倒位会引起部分基因序列发生位置改变,可能引起不同程度的位置效应,基因的致死效应越强,影响越大。有文献报道在9号染色体短臂末端到9号长臂一区二带之间携带松弛素（RLX）基因,RLX会影响女性的卵泡发育的成熟过程及男性的精子运动和穿卵能力[8],如果断裂点发生在这个节段,很可能导致不良孕产史的产生。本次研究中,所有病例均诊断为inv（9）（p12q13）,不能排除RLX基因的影响。

传统的细胞遗传学方法,受限于分辨率及核型分析人员的个人偏好,很难将9号染色体臂间倒位的位点精确定位。断裂重接的位置是否影响到基因的正常功能,是否存在微缺失或微重复等问题均无法通过核型明确诊断,细胞遗传学方法已经很难满足临床需求,需要通过分子遗传学方法来进一步验证。

综上所述,虽然目前我们依然认为9号臂间倒位多为正常变异,但越来越多的研究表明9号臂间倒位所产生的遗传学效应与习惯性流产、死胎、不育等不良孕产史呈现正相关,因9号染色体臂间倒位引的的不良孕产史也越来越得到临床医生的重视[9]。就目前而言有关9号染色体臂间倒位是否具有临床遗传效应是个尚有争议的问题。但随着分子遗传学技术的进一步普及,特别是近年来染色体微阵列技术、二代测序技术等先进方法的广泛运用,对9号染色体臂间倒位位点进一步精确,从而找出9号染色体臂间倒位不同倒位位点导致的相应临床症状,能够更好的为临床咨询及产前诊断服务。