慢性HBV感染免疫耐受期患者应精准抗病毒治疗

李婷婷，姜艳芳

吉林大学第一医院 基因诊断中心，长春 130021

慢性HBV感染免疫耐受期患者是否应进行抗病毒治疗一直存在争议。当前，国内外各个乙型肝炎指南对免疫耐受期的定义和治疗意见不完全一致，主要体现在HBV DNA不同水平的定义，且大部分指南对HBsAg的滴度无明确界定，因此导致对免疫耐受期的定义并不清晰。

目前有研究[1]认为，慢性HBV感染免疫耐受期患者由于其肝脏内不存在炎症，其ALT是正常的，因此不需要治疗，发生肝癌的可能性比较小[2]。但也有研究[3]显示：病毒载量高、转氨酶正常的慢性乙型肝炎(CHB)患者，约20%ALT水平持续正常的CHB患者存在着潜在的肝脏炎症。

虽然免疫耐受期患者可通过肝活检的组织学证据排除潜在的肝脏炎症或纤维化。但是通过定期的肝活检来确定患者是否存在肝脏炎症是不切实际的。相关的免疫学研究[4]表明，免疫耐受期患者可能没有T淋巴细胞耐受的免疫特性。Kennedy等[5]研究发现,免疫耐受期患者与免疫活动期患者的T淋巴细胞因子谱无明显差异。这些研究表明免疫耐受期患者虽然转氨酶正常，但并不代表其肝脏内没有炎症和纤维化发生。HBV DNA的整合率是预测肝癌发病的一个重要风险因素[6]。已有证据[6-7]表明，慢性HBV感染免疫耐受期患者存在显著肝脏病理学变化，且有肝癌或死亡高风险，这部分人群及早行抗病毒治疗，也可获得较高的免疫应答率。

Kim等[8]通过建立马尔可夫模型，发现CHB患者在免疫耐受阶段开始抗病毒治疗与将治疗推迟到活动性肝炎阶段相比，可降低肝硬化和肝癌的发生风险。无论是否支持免疫耐受期患者在现阶段接受抗病毒治疗，研究者都非常强调抗病毒治疗对于CHB管理的重要地位，并一致认为CHB患者进行抗病毒治疗可延缓疾病进展，改善生存时间和生活质量[9]。

如何制订慢性HBV感染免疫耐受期患者精准的治疗策略，确定更合适的治疗方案，精准定义CHB患者的免疫耐受期是关键。明确免疫耐受期，需要综合考虑以下预测因素：(1)处于免疫耐受期的CHB患者，出现ALT升高需考虑脂肪肝的影响(脂肪肝在亚洲的发病率约29.6%[10])，免疫清除期的患者可能在某一时间段出现ALT正常，因此，不能仅用ALT水平来界定；(2)HBeAg阳性的CHB患者，ALT正常，当HBV DNA<107IU/ml时，需明确是不是真正地处于免疫耐受期，是否有可能进入免疫清除期；(3)HBsAg可用于界定免疫耐受期，具体的数值还有待进一步明确[11]；(4)肝活检和肝脏弹性检查等非侵入性检查有助于判断免疫耐受期患者[12-13]。Sonneveld等[14]认为如果可以使用非侵入性方法排除肝纤维化，不鼓励单纯为了评估炎症活动性而行肝活检；(5)血清HBV RNA可以考虑做为免疫耐受期患者的临床标志物[15]；(6)采用代谢组学等新方法预测免疫耐受期[16]。(7)对于存在肝硬化及肝癌等家族史的免疫耐受期患者，也需要积极抗病毒治疗[19]。

Schoeman等[17]发现,免疫耐受期患者存在甘油磷脂的减少和血浆蛋白原种类的增加，推测可能是HBV影响了甘油-3-磷酸-NADH穿梭系统，引起胆碱甘油磷脂的持续降低，可作为预测免疫耐受期的代谢标志物。NatureCommunications近期发表的一项大型纵向多组学谱整合分析[18]发现,每个人都有独特而稳定的分子谱，为未来基于纵向监测的精准医疗奠定了基础。据此未来也可建立预测免疫耐受期患者的多组学图谱。

未来可以将慢性HBV不同感染的临床阶段特征进行建模，模型中的特征参数不仅应包括患者的HBV DNA、HBV DNA基因型/亚基因型、HBV RNA、ALT、HBeAg血清水平等临床数据，也包括胆碱甘油磷脂等代谢组学参数，进一步应用人工智能及系统生物学技术将CHB患者的临床数据、图像数据及多组学数据进行整合分析，实现CHB患者的精准治疗。总之，免疫耐受期患者应该考虑接受抗病毒治疗，以提高CHB的总体治疗率，并降低肝硬化和肝癌的发展风险。