大剂量重组人生长激素治疗对矮小症患儿生长发育相关指标的影响

袁红虹，韩雯雯，王静静

矮小症是指儿童的身高较同地域、同性别、同年龄儿童平均身高低2个标准差，且生长速率(GV)<5 cm/年的一种较为常见的内分泌性疾病[1]。矮小症的发病率呈逐年递增趋势，据调查我国矮小症患儿约3900万，身材矮小会对患儿的身心健康造成不利影响，使患儿出现自卑胆怯的心理，不利于患儿融入社会和正常生活[2]。导致儿童出现身材矮小的因素很多，矮小症的病因主要有生长激素缺乏症、Turner综合征、特发性矮小症、宫内发育迟缓，以及甲状腺功能减退和不同程度的骨骼疾病[3]。临床对于矮小症强调早发现、及时确诊和尽早治疗，患儿年龄越小其骨骺的软骨层增生和分化越活跃，对药物的反应效果越好，对于身材矮小症状的治疗越明显，生长的潜力也更大[4]。重组人生长激素(rhGH)是治疗矮小症的主要药物，能够增加矮小症患儿的GV并改善最终身高[5]，然而目前国内rhGH治疗矮小症的剂量尚未统一，因患儿多存在生长激素抵抗现象，故多建议增加rhGH剂量。本研究旨在探究大剂量rhGH治疗对矮小症患儿身高标准差积分(HtSDS)、GV、预测成年身高(PAH)等指标及并发症的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月—2020年6月我院收治的矮小症100例为研究对象。①纳入标准：均符合临床关于矮小症的诊断标准[6]；患儿生命体征稳定；患儿出生时体质量和身长正常，身体匀称；患儿当前身高低于同地区、同性别、同年龄正常发育儿童身高2个标准差，且出生2年未实现生长追赶；患儿家属知情同意配合研究。②排除标准：认知障碍、听力障碍患儿；其他先天代谢性疾病患儿；重要器官或功能异常者。根据用药剂量不同将患儿分为观察组和对照组，每组50例。观察组男28例，女22例；年龄5～11(8.1±2.2)岁；疾病类型：生长激素缺乏症25例，特发性矮小症12例，Turner综合征13例。对照组男24例，女26例；年龄5～12(8.2±2.4)岁；疾病类型：生长激素缺乏症24例，特发性矮小症13例，Turner综合征13例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2方法 两组均制定科学合理的饮食计划，及时补充钙剂、维生素D等，同时指导患儿配合适度运动。在此基础上，对照组给予小剂量rhGH注射液(长春金赛药业股份有限公司，批号：201904046)皮下注射，剂量为0.10～0.15 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。观察组给予大剂量rhGH注射液皮下注射，剂量为0.16～0.20 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。两组治疗周期为12个月。治疗期间按时复查常规体格发育指标(身高、体质量)和血尿常规，注意观察有无用药不良反应和药物疗效。

1.3观察指标 ①比较两组治疗前后的HtSDS[7]，包括年龄对应身高标准差积分(HtSDSCA)和骨龄对应身高标准差积分(HtSDSBA)；以同年龄段的正常男女儿童身高参考值计算HtSDS，HtSDSCA=(实际测量身高-同龄正常儿童身高的均值)/同龄身高标准差，HtSDSBA计算方法为在治疗前后，对患儿左手进行手骨、腕骨和桡尺干正位X线检查，骨龄采用手腕骨骨龄图谱法进行判定，由专业人员阅片评定患儿的骨龄，计算HtSDSBA。②比较两组治疗前后GV和PAH[8]，GV为患儿每年身高生长的数值，PAH按照患儿骨龄由专业人员进行推定。③比较两组治疗前后血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平[9]，采集患儿空腹静脉血5 ml，离心分离血清后，使用全自动化学发光免疫分析仪(迪瑞医疗科技有限公司)，采用化学发光法测定IGF-1和IGFBP-3水平，上述操作均严格按照试剂盒(迪瑞医疗科技有限公司)说明书进行。④观察两组治疗期间不良反应发生情况，包括血糖升高、肢体痛，以及其他不良反应如甲状腺功能低下、肝功能异常等。

2 结果

2.1HtSDSCA和HtSDSBA比较 治疗前，两组HtSDSCA和HtSDSBA比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组HtSDSCA和HtSDSBA均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 不同剂量rhGH治疗矮小症两组治疗前后HtSDSCA和HtSDSBA比较

2.2GV和PAH比较 治疗前，两组GV和PAH比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组GV和PAH均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 不同剂量rhGH治疗矮小症两组治疗前后GV和PAH比较

2.3血清IGF-1和IGFBP-3水平比较 治疗前，两组血清IGF-1和IGFBP-3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 不同剂量rhGH治疗矮小症两组治疗前后血清IGF-1和IGFBP-3水平比较

2.4不良反应比较 观察组出现血糖升高4例、肢体痛3例、其他1例，不良反应发生率为16.00%。对照组出现血糖升高1例、肢体痛2例、其他1例，不良反应发生率为8.00%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组发生的不良反应均可耐受，停药后血糖恢复至正常水平，肢体痛消失。

3 讨论

矮小症是一组因先天遗传或后天疾病因素所致的生长发育障碍性疾病[10]。在各种病因中，生长激素缺乏性矮小症最常见，其主要的症状为患儿生长缓慢，骨骼发育功能不全，可能伴有性器官不发育或第二性征缺乏等[11]。根据身材比例又可分为身材不相称和身材相称两类，身材不相称主要表现为患儿四肢短或躯干短小，但头部与身体比例过大；身材相称主要表现为患儿头部、四肢及躯干呈同等比例减小，多由于出生时或婴儿早期其他疾病导致，还可能引起多个系统的发育不良[12]。目前，rhGH是治疗矮小症的有效药物，能够促进和诱导静止期软骨细胞转向增殖期转化，通过人体器官组织产生IGF-1促进增殖期软骨细胞加速增殖和分化进而促进骨生长[13]。因此，对骨骺尚未闭合的矮小症患儿早期给予大剂量rhGH治疗，可以改善生长激素抵抗情况，促进身高增长和体格发育。

本研究数据显示，大剂量和小剂量rhGH均能不同程度地促进患儿生长发育，但治疗后观察组HtSDSCA、HtSDSBA、GV、PAH均高于对照组，说明大剂量rhGH治疗更能促进患儿HtSDS的增加，提高GV和PAH，与相关研究结果一致[14]。分析原因为部分矮小症患儿是由下丘脑-垂体前叶功能障碍导致生长激素分泌不足引起的，使用大剂量rhGH可以有效补充缺乏的生长激素，从而恢复正常生长发育。另外，且迪和杨凡[15]研究发现，经大剂量rhGH治疗，矮小症患儿在2.5年后身高增长达到2个标准差，而小剂量治疗需要5.5年，提示大剂量rhGH治疗可更早实现生长追赶，也印证了本文的观点。

IGF-1能够促进多种来源的软骨细胞分裂增殖，并促进软骨基质合成，增强细胞生物酶的活性；IGFBP-3是一种促进骨生长的多功能调节因子，可与IGF-1协同作用对骨的生长和分化发挥调控作用。本研究还表明，治疗后，观察组血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于对照组，说明大剂量rhGH治疗可以提高矮小症患儿血清IGF-1和IGFBP-3水平。分析原因为rhGH治疗时部分矮小症患儿可能出现IGF-1抵抗反应导致疗效降低，大剂量治疗时可以降低IGF-1抵抗反应，通过提高机体生长激素和碱性磷酸酶水平，促进IGF-1和IGFBP-3的平衡和升高，使患儿骨骼发育，加快其生长的速度和进程，这与舒静娜和祁建凤[16]的研究观点一致。

rhGH治疗会出现不同程度的不良反应如甲状腺功能低下、肝功能异常、脊柱侧弯、诱发肿瘤、注射部位红肿疼痛、血糖升高、肢体痛等[17]。本研究发现，两组出现不同例数的血糖升高、肢体痛患儿，但不良反应发生率比较差异无统计学意义，且上述不良反应症状较轻，在可耐受范围内，均在对症处理和停药后消失，而且未对患儿的生长发育造成不良影响，说明短期内使用大剂量rhGH不会对矮小症患儿的身体功能和器官造成损伤，在保证疗效的同时具备安全性和有效性。

综上所述，大剂量rhGH对矮小症患儿的疗效显著，对HtSDS、GV、PAH及血清IGF-1和IGFBP-3的改善作用更强，有利于患儿的生长发育，但在临床实际应用过程中应注意观察用药不良反应并及时对症处理。