肿瘤免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性研究

陈惠娟

（海军九七一医院肿瘤科，山东青岛 266071）

我国肺癌的发生率和致死率均较高，其中以非小细胞肺癌最为多见。患者早期多无特异性临床表现，就医时多延误至中晚期阶段，严重影响患者的生活质量及生存期限[1]。临床对中晚期非小细胞肺癌多采取化疗手段，但化疗产生的耐药性在一定程度上影响疾病治疗效果。近年来，肿瘤免疫治疗已经成为了医学领域肿瘤治疗研究中的热点，其中又以肿瘤免疫检查点抑制剂的临床研究最为成熟和充分。应用最为广泛，其在临床肿瘤治疗领域取得了飞速发展[2-3]。免疫检查点抑制剂已在多种晚期实体肿瘤和血液恶性肿瘤的治疗中被广泛应用，获得持久的临床疗效，是目前较为成功的免疫治疗方法。不过，肿瘤免疫检查点抑制剂有一定的免疫毒性，患者常会发生不良反应[4]。本研究以治疗中晚期非小细胞肺癌患者为例，探究肿瘤免疫检查点抑制剂辅助化疗治疗的临床疗效及应用安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年11月海军九七一医院收治的90例中晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，进行前瞻性研究。采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组45例。对照组患者中男性27例，女性18例；年龄48～79岁，平均年龄（65.33±2.52）岁；Ⅱ期患者20例，Ⅲ期患者25例。观察组患者中男性25例，女性20例；年龄49～80岁，平均年龄（65.27±2.47）岁；Ⅱ期患者22例，Ⅲ期患者23例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经由海军九七一医院医学伦理委员会审核批准，所纳入患者及家属知情同意并签署知情同意书。纳入标准：①符合晚期非小细胞肺癌的诊断标准[5]并临床确诊；②年龄大于40岁。排除标准：①凝血功能障碍者；②肿瘤远处转移者。

1.2 治疗方法 对照组患者接受中晚期非小细胞肺癌常用化疗方案。给予培美曲塞（齐鲁制药有限公司生产，国药准字 H20060672，规格：0.2 g/瓶）500 mg/m2，顺铂（齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20073653，规格：20 mg/瓶）75 mg/m2，均静脉滴注，3周 1次为1个疗程，治疗6个疗程后，观察疗效。观察组在对照组化疗方案治疗基础上联合进行免疫检查点抑制剂治疗，给予患者度伐利尤单抗（AstraZeneca UK Limited生产，进口药品注册证号S20190039，规格：2.4 mL∶120mg）10 mg/kg，静脉输注，2周1次为1个疗程（每次输注时间需要＞1 h），治疗6个疗程后，观察疗效。

两组患者治疗期间实时监测不良反应情况。出现轻度消化道不良反应者，观察情况不予处理；中重度消化道不良反应给予糖皮质激素处理。如效果不佳则首先调整激素剂量及剂型，必要时可升级至英夫利昔单抗。少数患者治疗中可出现心律失常等不良反应，应强化用药监测，出现相关症状及时停药处理，对症治疗。出现转氨酶升高或胆红素升高等肝毒性不良反应，则按照肝功能谷丙转氨酶/谷草转氨酶的升高水平和是否存在胆红素/国际标准化比值/白蛋白的异常进行分级（G1～G4）。G1无需停药；G2根据肝功能好转情况，可考虑择期恢复治疗；G3/G4需考虑永久性停药。治疗肝毒性一般会使用糖皮质激素，如G2口服泼尼松龙治疗。

1.3 观察指标 ①两组患者的治疗疗效。完全缓解表示病灶消失且疗效持续在4周及以上；部分缓解表示病灶相较治疗前明显缩小，缩小幅度≥30%，且疗效持续在4周及以上；稳定表示病灶相较治疗前没有明显的增大，或缩小幅度不足30%；进展表示不符合以上标准，甚至病灶出现明显增大。缓解率为完全缓解与部分缓解例数占总例数的百分比。②两组患者的不良反应发生情况：记录治疗期间发生恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高、肌酐升高、神经毒性、心律失常等不良反应的患者例数，不良反应发生率为发生不良反应的例数占总例数的百分比。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计数资料用[例（%）]表示，行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗有效情况 对照组患者完全缓解2例、部分缓解18例，缓解率44.44%（20/45）；观察组患者完全缓解6例、部分缓解25例，缓解率68.89%（31/45）。观察组缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较[例（%）]

2.2 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率略高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是我国城乡居民发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌的85%；非小细胞型肺癌的癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，对人类的健康造成了严重的威胁[6]。非小细胞肺癌患者数量较多，以化疗为主的临床治疗效果较差，而免疫检查点抑制剂在治疗非小细胞肺癌方面取得了较好的成果[7]。

免疫检查点疗法主要是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。本研究显示，化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后，观察组缓解率（68.89%）明显高于对照组（44.44%）单纯化疗患者。在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。肿瘤免疫逃逸的能力是通过自身的基因、表观遗传的改变及受周围环境的影响逐步获得的，免疫逃逸的关键原因是免疫检查点的配体受体结合抑制活化的T淋巴细胞，因此，阻断免疫检查点的配体受体结合进而激活免疫细胞可以达到抗肿瘤的目的[8]。本研究与张智博[9]等的研究存在高度一致性，均证实免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用疗效。

本研究显示，观察组不良反应发生率（60.00%）略高于对照组（53.33%），但差异无统计学意义，提示肿瘤免疫检查点抑制剂辅助化疗的安全性相对较高。本研究结果与解婷等[10]的研究结果存在较高的一致性。本研究显示，消化系统不良反应最常见。消化系统中的胃肠道和肝脏是常见的受累器官，已有报道称，治疗非小细胞肺癌过程中患者出现消化道不良反应的发生率较高[11]。针对消化道不良反应，应尽早处理，且要根据不良反应情况（尤其是对于肝毒性），采取分级治疗策略。

综上所述，应用免疫检查点抑制剂治疗中晚期非小细胞肺癌患者能够取得显著疗效、用药安全性高，推荐临床推广。