加拿大情绪和焦虑治疗网络指南对围产期妇女抑郁症的治疗探究

朱云程，江茜茜，季海峰，薛连学，邓丽丽，刘丽

加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)指南由一个非盈利科学和教育机构发布修订的治疗抑郁障碍(MDD)循证临床指南;其在2016年进行了更新，纳入了新的循证证据。指南的范围仍然是成人MDD的治疗管理。围产期抑郁发生在孕期及产后第1年；美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)定义围产期抑郁发生在孕期和分娩4周内；指南的数据是40%的产后抑郁发作者在怀孕期间已经起病，7.5%的妇女在怀孕期间有过重度抑郁发作，6.5%妇女在产后前3个月经历过一次重度抑郁发作；如果轻度抑郁障碍也被考虑进去的话，这个比例将分别被提高到18.4%和19.2%[1-2]。产后抑郁发作会影响婴幼儿的发展以及患者家庭结构和社会功能，增加未来罹患MDD的风险。

1 围产期抑郁发作的管理原则

有研究[3]提示高达50%的怀孕属于意外妊娠。因此，对于妇女怀孕的计划管理和发生怀孕(无论计划中还是计划外)所选择治疗策略安全性的讨论应成为所有育龄妇女抑郁评估的重要部分。

妊娠期间和产后MDD的治疗计划制定是对临床精神医生的一个特殊挑战，因为不仅是治疗患者，还包括胎儿或婴儿此时也被暴露在孕期或哺乳期的抗抑郁药物治疗中，存在已知或未知的风险，而且目前所掌握的风险证据仍然有限。DSM-5定义围产期MDD作为一个独立诊断条目，考虑到MDD及其治疗在围产期所带来的特殊的风险和治疗的不确定性，DSM-5为妊娠期和产后的轻至重度抑郁发作制定了单独的临床推荐，其中疾病严重程度与MDD严重程度诊断标准相同。

2 妊娠期间的抗抑郁治疗

决定是否在妊娠期接受治疗必须平衡胎儿与抗抑郁药治疗的相关风险暴露；支持治疗的证据是充分的，如妊娠期间不及时治疗，妊娠期MDD不仅与营养不良、产前检查、吸烟和药物滥用有关，也与孕妇的个人痛苦体验有很大关系。抑郁的风险可增加不良产科结局，如低胎龄儿、新生儿ICU监护率、新生儿并发症发生率、产后母婴关系问题发生率、婴儿睡眠问题发生率、婴幼儿轻度智力发育迟缓和后续持续出现的认知、行为、情感问题。

按照CANMET指南推荐，妊娠期间的MDD治疗建议不仅是药物治疗，纳入治疗方案的还有心理治疗和物理治疗，并有证据等级。见表1。

表1 妊娠期MDD的治疗建议

一线治疗推荐用于轻度和中度的抑郁障碍，荟萃分析[4]支持认知行为疗法和人际关系治疗有效。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是公认的MDD一线治疗药物；其中SSRI与认知行为治疗和人际关系治疗也被同时考虑为一种治疗方案。除了帕罗西汀外，其他SSRI类药以及新型抗抑郁药缺乏影响生殖的相关数据，产前临床使用非常有限。帕罗西汀和氯丙咪嗪药物在治疗女性的抑郁症状和治疗的依从性方面证据充分，但是会增加新生儿心血管畸形的风险，所以避免使用。应避免在妊娠期使用多虑平，因已证实多虑平可通过乳汁分泌造成并发症。单胺氧化酶抑制剂与镇痛和麻醉剂有药物相互作用，明确不推荐在妊娠期使用，如必须使用则需先咨询麻醉科协商产程的处理。

其他治疗方法包括神经刺激和中医中药也可纳入Ⅲ级建议[5]。但需要特指神经刺激部位和中医中药的种类，不适宜作为整体推荐。需要注意的一个重要原则是妊娠期间症状需要得到快速改善，以往对该妇女有效的干预措施，只要不是治疗的禁忌证可以上升为潜在的二线推荐治疗方案优先讨论其可行性[6]。

妊娠期MDD治疗需与一般MDD治疗保持一致性，使用抗抑郁药应该在治疗后缓解的低风险女性人群中继续维持治疗6～12个月，如果既往有高复发风险的患者需要更长时间的治疗。药物是妊娠期MDD首选治疗方法，可以合并认知行为疗法或人际关系疗法。上述提及的SSRI属于二线推荐。无抽搐电休克治疗以及其他抗抑郁药列为三线推荐。联合药物治疗需要慎重考虑，联合用药对胎儿的短期和长期风险目前不清楚。

3 妊娠期使用抗抑郁药的风险

研究抗抑郁药在妊娠期间的风险非常有限，母亲抑郁情况、药物滥用情况、产检脱落、产妇身体健康问题等都会造成不同的暴露因素从而影响治疗。结果就会混淆抗抑郁药和这些风险之间的关联。目前现有的研究不能完全调整这些因素、控制这些变量以完成必要的观察研究，所以究竟是抗抑郁药的治疗结果还是疾病的自然病程就很难明确。

目前，多数的抗抑郁药还未能证实与先天畸形的风险增加有关；只有帕罗西汀能够确定罹患心血管畸形风险的OR值约为1.5[7]；氯米帕明也是同样的结果；这是SSRI类中唯一明确不能使用的药物。有些功能性的损伤和并发症可能自发缓解，并没有被重视起来，如妊娠早期使用氟西汀也会略增新生儿先天畸形风险[8]。其他抗抑郁药不是没有风险，而是并没有积累到一定的数据量以回答“是”或“否”的问题，其中就包括除帕罗西汀以外的SSRI、安非他酮、米氮平、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和除氯米帕明以外的三环类。抗抑郁药的风险评估是多维度的，并不能仅仅局限于产前检查的常规B超畸形筛查所发现的躯体问题，应该考虑更多的纵向研究以观察药物暴露胎儿的身心发育的整体情况。

妊娠早期SSRI使用和流产之间也有弱相关性(OR约为1.5)，药物使用平均缩短4 d的妊娠周期和74 g的新生儿体质量[9]。无论是致畸风险还是流产风险都没有超过2倍，这是公认的具有临床意义的提示值[10]。SSRI在妊娠晚期使用会造成分娩后新生儿出生后的适应问题，比如神经过敏、易怒、震颤、呼吸窘迫、过度哭泣，发生率为15%～30%，症状呈自限性，一般2～14 d缓解。这主要与药物的半衰期有关，其中帕罗西汀、文拉法辛、氟西汀是风险最高的[11]。有限的资料[12]还表明，妊娠晚期服用SSRI可能会增加新生儿持续性肺动脉高压的风险，其绝对风险率为0.29%～0.35%，而一般人群的风险为0.2%。

躯体疾病可通过畸形筛查，但是抗抑郁药对后续智力、心理发育的影响也是重要的关注点之一。有限的研究[13]表明，胎儿宫内暴露于SSRI没有造成长期的产后影响，其中包括持久的认知、语言、情感或行为问题。尽管少数研究[14]表明，妊娠期使用SSRI可能会导致患有孤独症谱系障碍的后代概率增加，但这些研究有重要的方法论上的局限，获得的结果也是较宽范的置信区间，需要进一步验证结果的可重复性。

4 产后的抗抑郁治疗

即使度过了妊娠期，产后抑郁症如果不治疗，对产妇和其家庭的影响依旧巨大。产后抑郁症会严重影响母婴之间的情感联系，导致后代的认知、情感、行为问题。当然，合理的治疗能够有效减少这种风险。

抗抑郁药治疗期间，母乳喂养是不受限制的。母乳喂养期间药物治疗的选择必须考虑药物短期的不良反应和对新生儿长期神经发育的影响。如果产妇停止母乳喂养，那么治疗同MDD。产后抑郁治疗一线、二线推荐与妊娠期抑郁相同[4]；这些治疗方法对儿童期的影响最小[15]。结构化的训练、抑郁个体化的针灸、中医中药也有部分证据支持抗抑郁治疗有效[16]。由治疗师帮助的在线认知行为疗法、正念疗法、支持性心理治疗、夫妻共同治疗、精神动力学疗法并没有提供有效的证据。见表2。

表2 产后MDD的治疗

尽管随机对照试验证据肯定了氟西汀、帕罗西汀作为三线推荐的证据，但是其具有较长的药物半衰期和对婴幼儿具有轻度的药物不良反应需要被考虑，而且这些不良反应进一步研究又与心血管畸形有关[17]。因为在哺乳期妇女中证据有限，其他第二代抗抑郁药均被归类为三线治疗。在三环类药物中，阿米替林在泌乳方面具有最有力的良性记录[18]。产后应避免使用多虑平，因为有报道[19]使用多虑平的患者母乳喂养的婴儿有明显的不良反应。重复经颅磁刺激、强光治疗对轻、中度MDD可能有效。

对于产后的MDD，首选使用药物治疗，可以辅助心理治疗。西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林为首选药物；其他抗抑郁药作为第二选择。无抽搐电休克治疗因为其不良反应而作为三线推荐，尤其是伴有精神病性症状的MDD，好处是该治疗不影响母乳喂养，并且用于麻醉的丙泊酚代谢极快，这些都是其在哺乳期的特殊优势。

5 哺乳期抗抑郁药的风险

暴露于抗抑郁药在母乳喂养的婴儿比暴露在子宫内低5～10倍，总体风险已经有所降低。早产儿或者肝肾功能异常的婴儿血药浓度可能高一些。所以使用药物时需咨询儿科医生新生儿的具体情况。婴儿相对剂量<10%通常认为是一条安全线，所有参与研究的SSRI类和SNRI类药物都符合这一判断标准[20]。舍曲林、氟伏沙明、帕罗西汀检测具有最低的婴儿相对剂量和母乳/血浆浓度比。在对200多名母乳喂养期间接触舍曲林或帕罗西汀的婴儿进行的研究中，仅发现了一些轻微的反应。西酞普兰和氟西汀有较高的婴儿反应率(4%～5%)，但这些反应是可逆的，一般仅限于短暂的易怒、躁动、嗜睡或失眠的增加[21]。如果考虑到较低的婴儿相对剂量，那么阿米替林在三环类药物中是个很好的选择。到目前为止，单胺氧化酶抑制剂在哺乳期的研究中还没有出现过。研究也有其局限性，目前尚缺乏哺乳期暴露于抗抑郁药的婴儿的长期神经发育的可靠数据。