经颅直流电刺激转躁风险及其相关因素

吴政霖，徐逸，张梦珂，金华，洪武

经颅直流电刺激治疗(transcranial direct current stimulation，tDCS)是近年来逐渐受到关注和重视的一种非侵入性神经调控治疗，被应用于抑郁症等多种神经精神疾病的治疗[1]。除了有效性，tDCS治疗的安全性也逐渐被重视[2]。一些研究和病例报告发现tDCS在抑郁障碍治疗中出现轻躁狂/躁狂发作的现象[3-5]。本文将从tDCS治疗抑郁障碍的基本概况、转躁率、转躁相关因素等方面进行综述，期待为今后抑郁障碍精准tDCS治疗提供理论依据，尤其是双相抑郁以及双相高危的单相抑郁患者的治疗。

1 tDCS在抑郁障碍治疗中的研究

tDCS治疗是通过电极片接触(一个阳极、一个阴极)颅脑皮肤给予微量直流电作用于大脑，阳极刺激增强神经活性，而阴极刺激降低神经活性，从而促进神经可塑性，从而起到抗抑郁疗效[6]。近十余年来，已有大量研究证实tDCS治疗在单相抑郁和双相抑郁中均具有抗抑郁疗效[1,7]。

在大部分tDCS抗抑郁治疗研究中，刺激部位多选择左侧前额叶背外侧皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，该区域被证实与抑郁状态相关，而不同研究在阴极部位放置不太一致，包括右侧DLPFC、右外侧眶额叶、右侧眶上部位或者颅脑以外部位。

除了抗抑郁疗效，tDCS还被认为具有改善抑郁障碍患者的认知功能，并被发现可能对躁狂发作也有治疗作用。

2 tDCS治疗的不良反应及诱发躁狂

tDCS治疗的不良反应总体上较少，其中可能出现的不良反应有头痛、恶心、焦虑、激越、视觉不适、疲乏感，以及电极放置部位皮肤发红、针刺感、灼烧感等[6]。除了上述不良反应，近几年来逐渐有报道tDCS在治疗抑郁障碍中出现轻躁狂/躁狂发作的现象。

有关tDCS治疗诱发轻躁狂/躁狂的报道，最早是2010年Arul-Anandam等[8]的报道，该研究报道了一位57岁男性抑郁症患者接受左侧DLPFC部位的tDCS治疗8次后，出现思维活跃症状(≤4 d)，当治疗继续到10次时，患者躁狂相关症状更为严重，且持续时间>4 d，达到轻躁狂诊断标准。同年，Baccaro等[9]报道了另一例58岁男性抑郁症患者接受tDCS治疗后出现短暂的情绪高涨和行为增多等表现。

此后，Galvaez等[10]报道了一例33岁双相障碍女性患者，在接受tDCS治疗后出现轻躁狂相关症状。

2013年，Brunnoni等[3]研究报告了8例患者(共有120例单相抑郁和双相抑郁患者参与该研究)出现轻躁狂症状，而出现轻躁狂症状患者中，有7例是tDCS治疗，另1例接受伪刺激治疗。

3 tDCS治疗诱发轻躁狂/躁狂的概率

迄今为止，tDCS治疗诱发躁狂现象主要来源于个案报道和一些临床研究的不良反应报告。见表1。尚无单独的转躁相关研究。根据目前已有的文献报道，Berlow[11]等系统综述了5项tDCS治疗抑郁症的随机对照研究，共有731例患者数据纳入分析(其中tDCS治疗组367例，伪刺激364例)，共有13例受试者出现轻躁狂/躁狂(其中12例出现在tDCS治疗组，1例出现在伪刺激组)。结果提示tDCS治疗单相抑郁出现转躁的概率为3.3%(12/367)，说明tDCS治疗风险明显高于伪刺激诱发轻躁狂/躁狂的概率(0.27%)[12]。

表1 tDCS治疗抑郁障碍研究中出现转躁案例比较

除了单相抑郁，在双相抑郁的研究中也有相似的报道。Dondé等[6]系统综述了近年来tDCS治疗双相抑郁的研究[13-20]，出现转躁的概率为3.5%(6/170)[9-10,16,20-22]。仅略高于tDCS治疗单相抑郁诱发躁狂的概率。针对此问题，Brunoni 等[4]进一步进行系统综述，结果发现tDCS在单相抑郁和双相抑郁治疗中诱发躁狂的概率差异无统计学意义。

4 tDCS治疗诱发轻躁狂/躁狂的相关因素

4.1 患者因素和联合治疗因素 从目前的研究报道中，发现存在以下情况的患者容易出现转躁：既往有抑郁或双相抑郁病史，或者伴有双相高危因素的患者。且研究[7]发现12例转躁的患者中，有8例(66.6%)患者联合使用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。提示联合使用抗抑郁药，即使是低剂量都可能增加转躁风险，尤其是双相抑郁患者，以及有阈下轻躁狂症状的单相抑郁患者。而联合心境稳定剂与诱发躁狂风险是否有关，目前尚缺乏足够证据。从表1中显示6例tDCS治疗双相抑郁出现转躁的病例中，有3例患者同时联合心境稳定剂或/和非典型抗精神病物。因此，尚难以判断同时联合心境稳定剂或非典型抗精神病药，是否有助于预防转躁。

4.2 治疗参数因素

4.2.1 电流强度和刺激时间 从表1列出的转躁病例中发现，所有病例里所采用的电流强度都<2 mA。刺激时间在20～30 min。治疗次数方面不一，从目前有转躁的病例分析，有2次治疗后出现转躁，也有15次治疗后出现。

因此，从现有的数据看，转躁风险是否与电流强度、刺激时间和治疗次数相关，目前尚难以判断，需要进一步研究确认。

4.2.2 刺激部位和刺激面积 迄今为止，大部分tDCS治疗抑郁障碍的研究中，阳极刺激多为左侧DLPFC，阴极有右侧DLPFC、眶额叶、眶上以及颅外部位(如上肢上部)[7]。有研究者尝试将治疗过程中出现杨氏躁狂量表分升高的3例患者(平均升高5分)的治疗电极，阴阳极放置进行调换，发现有1例患者的杨氏躁狂量表分出现下降(下降7.5分)。说明刺激部位的改变，可能与诱发躁狂，或改善躁狂症状有关。该观点与右侧DLPFC高频rTMS刺激可能具有控制躁狂发作疗效的假设不谋而合。

因此，需要进一步探索不同刺激靶部位在抗抑郁疗效、诱发躁狂以及作用机制上的差异，尤其是双相抑郁以及具有双相高危因素患者的治疗靶部位选择上，需要进一步探索。

有关刺激面积，目前大部分研究刺激面积为7 cm × 5 cm，其中有2项研究[16，20]采用5 cm × 5 cm。目前尚难以判断刺激面积是否与转躁风险有关。

5 总结和展望

tDCS治疗是近几年来逐渐发展起来的具有抗抑郁作用的神经调控治疗技术，在抑郁症和双相障碍的治疗中具有重要的应用前景。然而，有关tDCS治疗的不良反应，尤其是转躁风险值得关注和重视。tDCS治疗具有一定转躁风险，与接受伪刺激相比，接受真tDCS的患者转躁风险增加，发生概率与抗抑郁药相似[23]。双相抑郁患者以及那些曾有阈下轻躁狂病史的单相抑郁患者，可能转躁风险更高。联合使用抗抑郁药可能增加转躁风险。tDCS治疗参数设置与转躁风险的相关性，目前尚难以明确，其中刺激部位的选择可能与转躁风险有关。

目前尚缺乏聚焦于tDCS转躁现象的研究。基于目前的研究数据，我们提出以下建议。首先，治疗过程中，需要进行躁狂相关症状的监测，比如定期进行杨氏躁狂量表等的评估。其次，对于双相障碍以及那些曾有过阈下轻躁狂的单相抑郁患者，需要更加注意加强转躁风险的监测。第三，单相抑郁患者如联用抗抑郁药，需要加强监测。双相抑郁患者使用tDCS治疗，建议同时联合心境稳定剂或/和非典型抗精神病药，不建议同时联合抗抑郁药。第四，需要进一步探索tDCS参数设置对转躁风险的影响，尤其是刺激靶部位的选择。第五，需要进一步探索tDCS治疗诱发轻躁狂/躁狂的相关因素和机制，从而进一步优化tDCS治疗参数设置，做到个体化精准治疗。