MRI 在非酒精性脂肪性肝病定量评估中的应用进展

张玉峰，刘 冬，王希明

（1.上海市宝山区罗店医院放射科，上海 201908；2.苏州大学附属第一医院放射科，江苏 苏州 215006）

随着生活方式和饮食习惯的改变，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为我国乃至全球慢性肝病的首要病因，全世界约10 亿人患此病［1］。NAFLD 包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化［2］，是一种是以甘油三酯在肝细胞内过度积累为病理基础的慢性肝病。病理学上，当肝内脂肪含量超过其湿重的5%时称为肝脏脂肪变性。引起肝脏脂肪变性的疾病很多，如病毒性肝炎、遗传性脂肪营养不良、过量饮酒或脂肪性药物的使用等［3］。长期过多的脂肪堆积会引起肝细胞损伤，增加肝脏出现炎症、纤维化的风险，进而形成肝硬化［4］，最终引起肝衰竭和肝细胞肝癌［5］。此外，NAFLD还是心血管事件和糖尿病发生的独立危险因素［6-7］。因此，肝脂肪变性的早期识别对预防肝脏疾病的进展及相关并发症有重要的临床意义。

目前，NAFLD 主要的定量检测方法包括MRI 技术及非MRI 技术。非MRI 技术主要有肝组织活检、腹部超声及CT 检查，其中肝组织活检是定量检测脂肪变性的金标准，但穿刺活检属侵入性检查，且存在取样误差。CT 检查存在电离辐射，临床应用有一定限制；此外，当肝脏脂肪含量较低时，CT 受密度分辨力限制，精确度较低［8］。超声定量检测技术的敏感度和准确率不高，无法准确定量。MRI 技术主要有传统MRI、MRS 及基于MRI 化学位移成像（chemical shift encoded MRI，CSE-MRI）的质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）图［9］。MRI 具有准确率高、稳定性好、可重复检查等优势［10］，可多参数成像，通过检测水和脂肪中质子的信号强度来量化肝脏内脂肪含量［11］。目前，肝脏脂肪变性的MRI 评估已经从传统的定性评估发展到准确定量评估，从而更精确地测量肝内脂肪含量［12］。如MRS 和CSE-MRI可对干扰因素进行校正，得出PDFF（组织中脂肪质子密度与总质子密度的比值［13］），MRI-PDFF 的百分比（0～100%）与组织学上脂肪变性的分级密切相关［14］。此外，通过对穿刺活检组织定量检测与PDFF 进行比较，发现PDFF 监测结果与肝脏实际脂肪含量相近［15］。为了将PDFF 定量成像生物标志物标准化，提高其实用价值，北美放射学会还成立了PDFF 定量成像生物标志物联盟（Quantitative Imaging Biomarkers Alliance，QIBA）。笔者主要就MRI 技术在肝脏脂肪定量评估中的现状和最新进展综述如下。

1 传统MRI

传统MRI 技术使用常规FSE 序列扫描，得出T1WI 或T2WI，根据图像中肝组织信号强度异常升高对肝脏脂肪变性进行主观评估，但无法定量评价脂肪含量，诊断轻度脂肪，对场强和磁场匀度要求不高，但特异度低，对脂肪的定量分析结果可靠性较低［16］。频率选择饱和法获得的脂肪分数与组织活检得到的脂肪含量相关系数为0.93［17］，可用于脂肪定量评价，但受磁场均匀度及强度影响较大，肝敏感度差。脂肪抑制技术主要包括STIR 和频率选择饱和法，可将脂肪抑制前后的图像进行比较，从而计算出脂肪分数，即脂肪信号强度在组织中的占比。STIR 序列能获得良好的脂肪抑制效果，结果高度依赖磁场均匀性。

同/反相位成像是临床上常用的肝脏脂肪变性的评价方法，与超声、CT 相比更敏感且无辐射。MRI 信号的主要来源是水和脂肪，由于水和脂肪中氢质子周边的电子云（具有拮抗主磁场的作用）厚度不同，而导致处于2 种不同分子环境中的氢质子所感受的磁场强度产生轻微差别，这就是化学位移。氢质子在水中的进动频率比在脂肪中快3.5×10-6（150 Hz/T），根据拉莫尔方程可计算在不同场强下水、脂的同/反相位成像时间。同相位相当于水与脂信号相加，而反相位相当于水与脂信号相减。通过对比同/反相位图像信号强度的改变，直观判断有无脂肪的存在。因为肝脏PDFF 大于50%较少见，因此在0～50%内，同/反相位成像可对脂肪肝进行主观评价。但当肝脂肪变性伴铁沉积或存在明显纤维化时，会导致组织的T2*衰减明显加快，同/反相位成像TE 时间的差别引起信号明显衰减，无法通过同/反相位信号差别来明确肝内脂肪变性的程度。

2 MRS

MRS 可无创、定量检测肝脏脂肪变性，其用于肝脂肪的定量检测已被广泛认可［18］。MRS 测量肝脂肪含量的准确率、可重复性均较高，对肝脂肪变性的诊断最接近肝脏病理活检［19］。MRS 结合PDFF 能分辨出1%的脂肪变化，对脂肪含量的微小变化比组织活检更敏感，可准确诊断轻度的肝脏脂肪变性［20］。杨逸铭等［21］研究认为，对轻、中度脂肪肝，3.0 MRI-PDFF较同/反相位成像具有更高的敏感度。1H-MRS 不受肝硬化、铁沉积、高脂饮食等影响，能精准检测活体肝脏组织的代谢及病理生理变化，可作为NAFLD 诊断的金标准［22］。在一项以肝组织活检病理学为对照标准的Meta 分析中，MRS 在不同的临界值（0～33%）中平均诊断敏感度为73%～89%，平均特异度92%～96%［23］。MRS 最常用的方法是点分辨波谱分析（使用1 个90°脉冲和2 个重聚的180°脉冲获得自旋回波）和激励回波采集模式（连续使用3 个互相垂直的90°脉冲获得1 个回波），前者SNR 更高，而后者受J-耦合影响较小，常作为首选方法。MRS 也存在一些限制：MRS 是单体素检测，屏气程度、所选择体素的位置及不均匀肝脏脂肪变性都会产生采样误差，引起结果偏倚，特别是在反复测试时，很难将体素放置在相同位置，易对纵向研究结果产生不利影响。此外，MRS 操作复杂，且受操作者主观观察和设备性能的限制，因此仅适用于流行病学和小范围科研项目观察性研究，或作为MRI-PDFF、受控衰减参数等肝脂肪定量检测的参考指标，无法在临床中成为常规的脂肪定量检测方法［24］。

3 CSE-MRI

CSE-MRI 通过在信号激发后采样2 次以上的梯度回波，将MRI 信号分为水和脂肪信号。商业化的序列主要有GE 的IDEAL-IQ、Philips 的mDixon 序列及Siemens 的Live Lab 序列。CSE-MRI 已得到美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，主要MRI 供应商的设备均可用此技术进行组织脂肪含量的定量检查。与MRS 复杂的后处理相比，CSE-MRI 可自动、实时地进行图像重建从而获得所需结果。CSE-MRI 使用混杂校正R2*（R2*=1/T2*）能同时估计肝脏脂肪和铁的含量。从CSE-MRI 数据采集中重建出R2* 图及PDFF 图。R2* 是铁浓度的定量生物标志物，在伴NAFLD 和铁过载患者中具有重要临床意义。病毒性肝炎、肝细胞癌、含铁血黄素沉着和血色素沉着病也可同时出现肝脏脂肪和铁沉积，因此对脂肪肝伴肝脏铁沉积患者的诊断非常重要［25］。

4 基于CSE-MRI 的PDFF

定量CSE-MRI 的方法解决了T1弛豫误差、T2*衰减、脂质光谱多峰性、噪声、J-耦合效应、涡电流及磁场差异等的干扰因素，从而获得准确的PDFF。

MRI-PDFF 参数化分析利用了最新的三维容积扫描技术，克服了MRS 的采样误差缺陷，具有扫描时间短、无需行繁琐后处理等优点，在临床上可操作性更强，能为临床试验和患者护理提供准确的量化指标［26］。目前，尚无从整个肝脏扫描图像获得一个总定量PDFF 方法的统一标准，一般建议在肝脏有代表性的位置放置多个大的ROI，避免大血管、胆管和肝脏病变。Campo 等［27］研究发现，使用4-ROI（内侧、外侧、前、后，4 分段）或9-ROI（Couinaud 分段，9 分段）对患者内部和患者之间的影响差异最小。自动全肝分割可能是一种最佳的方法，许多研究团队都采用自动PDFF 分析进行肝脏分割［28］。测量全肝PDFF 对纵向研究患者间一致性很高，且9-ROI 测量仅略低于27-ROI（27 分段）［29］。最新研究表明，ROI和基于细分的PDFF 分析应使用中位数，而非均值估计来量化PDFF，用ROI 测量平均PDFF 值时，不对称噪声统计可导致SNR 的偏差［30］。在最近的Meta分析中，与组织活检或腹部超声相比，MRI-PDFF 线性度良好（r2=0.96），偏差（0.13%）较小，且其在扫描平台、制造商和场强度之间的精确度高（重复性和重复性系数为4.1%和2.9%）［12］，这些均是PDFF 广泛应用于脂肪量化标准的重要因素。此外，使用定量生物标志物，可通过阈值来判断疾病是否存在及严重程度，从而作出临床诊断。

5 MRI-PDFF 在临床中的应用

MRI-PDFF 由于其准确度和精密度高、后处理方便、时间有效、应用广泛等优点，越来越被认为是检测和准确定量肝脂肪含量的最佳方法［31］。大量数据证实，MRI-PDFF 与组织活检、MRS 高度相关，并与甘油三酯存在正相关，敏感度和特异度均较高，能够客观、准确地量化肝脂肪含量［32］。以肝脏活检作为参考标准，MRI-PDFF 诊断脂肪变性（组织学等级1～3）AUC 为0.99［95%置信区间（95%CI）（0.98，1.00）］，敏感度96%，特异度100%，阈值-3.7%［33］。罗倩等［34］研究显示，基于mDixon 技术的MRI-PDFF 对脂肪肝检出率优于超声，可为NAFLD 的非创伤性诊断评估提供帮助。因NAFLD 的进展与肝脏并发症的风险增加有关，需及早对非酒精性脂肪肝炎进行药物干预治疗。活检的侵袭性、取样误差和活检样本组织病理学评价的主观性是药物研发的主要障碍，目前尚无有效治疗非酒精性脂肪肝炎的方法。MRI-PDFF 定量评估肝脂肪变性是临床检测NAFLD 动态变化的指标之一。非酒精性脂肪肝炎临床药物试验主要是利用药物或其他干预措施，使肝脏脂肪增加或减少，并使用MRI-PDFF 在试验前后对脂肪进行定量检测。有研究证明，MRI-PDFF 可代替肝活检评估临床治疗效果，未来会越来越多地应用于其他临床试验中［35］。MRI-PDFF 评估NAFLD 和非酒精性脂肪肝炎的治疗效果，需长期研究来确定肝脏脂肪减少的程度，对减少肝脏及肝外并发症的进展和发生风险非常重要。有文献报道，当PDFF 值降低约30%，NAFLD 活动评分则降低2 分［36］，但需进一步验证并确定有临床意义的临界值。在所有成像技术中，MRI-PDFF 因其实用性、较低的采样误差及在一次屏气呼吸甚至自由呼吸的情况下可获得整个肝脏的PDFF 值而成为临床试验的首选［37］。

6 总结与展望

肝脏脂肪变性并非是单纯的良性病变，而是可进展为非酒精性脂肪肝炎的独立危险因素，并可导致多种并发症。随着NAFLD 患病率的增加和对疾病的深入研究，以及肝活检的局限性，需要一种能客观定性评估肝脏脂肪变性的无创成像方法。肝脏脂肪定量的MRI 技术逐渐由最初的T1WI、T2WI 定性评估发展到双回波同/反相位成像的半定量方案，然后发展为精准的MRS 及目前普遍认可的基于CSE-MRI 技术的PDFF 图，PDFF 图也是最准确无创的方法，可用于肝脂肪含量的早期识别和定量诊断。相信MRI-PDFF 未来将成为肝脂肪定量检测的标准，在NAFLD 临床诊断及治疗药物研发中发挥关键作用。