IgA肾病患者血清肾胺酶及miR-21与肾纤维化的关系研究*

常晓东,薛 痕

(四川大学华西医院雅安医院肾内科，四川 雅安 400016)

免疫球蛋白A(IgA)肾病是我国原发性肾小球疾病的主要病理类型，其病理特征为肾小球系膜区IgA等免疫复合物沉积[1]。IgA肾病患者确诊后约20%的患者于10年内逐渐发展为终末期肾病(ESRD)。肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展为终末期肾病的共同途径[2]。目前，关于IgA肾病患者肾间质纤维化的原因尚不清楚。肾胺酶是一种黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的胺氧化酶,其主要由肾脏的小管上皮细胞分泌[3]。在肾胺酶发现初期，主要认为其对血压有影响[4-5]。随着研究的深入，研究人员发现肾胺酶对肾脏也有保护作用[6]。miR-21是肾脏特异性表达的微小RNA，已有研究表明，其在肾纤维化形成中起着重要的调控作用[7]。但是关于血清肾胺酶与IgA肾病患者肾纤维化的关系目前研究的较少。因此，本研究拟探讨IgA肾病患者血清肾胺酶与肾纤维化的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年7月在四川大学华西医院雅安医院肾内科经肾穿刺活检病理检查确诊且资料完整的109例原发性IgA肾病患者为研究对象。依据2016年IgA肾病牛津病理分型标准中肾小管萎缩与肾间质纤维化程度将患者分为三组。T0组：肾小管萎缩与肾间质纤维化比例小于或等于25%；T1组：肾小管萎缩与肾间质纤维化比例大于25%～50%；T2组：肾小管萎缩与肾间质纤维化比例大于50%。纳入标准：(1)年龄大于或等于18岁；(2)肾活检肾小球数目大于10个；(3)肾活检前未使用过糖皮质激素、免疫抑制剂等。排除标准：继发性IgA肾病。本研究经医院伦理委员会批准，所有入选者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1临床资料和实验室检查 收集患者性别、年龄、平均动脉压、肝功能、肾功能、24 h尿蛋白量等资料。

1.2.2miR-21、血清肾胺酶、氧化应激、炎性相关指标、纤维化相关指标检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清肾胺酶、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及转化生长因子β(TGF-β)。miR-21采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)方法检测。

2 结 果

2.1IgA肾病患者一般情况比较 109例IgA肾病患者中T0组患者31例，T1组患者41例，T2组患者37例。T1组较T0组、T2组较T1组患者肌酐清除率低，差异均有统计学意义(P<0.05)；T1组较T0组、T2组较T1组患者收缩压升高，差异有统计学意义(P<0.05)；T1组较T0组、T2组较T1组患者血红蛋白水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组患者临床资料比较

2.2各组患者血清miR-21、肾胺酶、SOD、MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平情况 T0组患者血清肾胺酶水平较T1组高，miR-21较T1组低，差异均有统计学意义(P<0.05)；T1组患者血清肾胺酶水平较T2组高，miR-21较T1组低，差异均有统计学意义(P<0.05)。T0组患者血清MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平均较T1组低，血清SOD水平较T1组高，差异均有统计学意义(P<0.05)；T1组患者血清MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平均较T2组低，血清SOD水平较T2组高，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3血清肾胺酶与纤维化指标及氧化应激指标的相关性 简单线性回归相关性分析发现，血清肾胺酶水平与血清TGF-β水平呈负相关(P<0.05)；与SOD呈正相关(P<0.05)；与IL-6、TNF-α、MDA水平呈负相关(P<0.05)。见表3。

表2 各组患者血清指标情况

表3 血清肾胺酶水平与血清相关指标相关性

3 讨 论

IgA肾病是目前我国原发性肾病中最主要的病理类型。肾间质纤维化是各种肾脏疾病发展为终末期肾病的最终途径。肾间质纤维化越重，患者预后越差。本研究中，随着肾间质纤维化的加重，患者肾功能损害加重、血压增高、贫血加重。

早期研究发现，肾间质纤维化可以早期治疗、延缓肾功能恶化。IgA肾病具有临床表现多样、隐匿，且临床表现与肾组织病理变化不一致的特点。肾穿刺活检是诊断IgA肾病的“金标准”，却是有创性检查。寻找IgA肾病患者肾纤维化的新的无创性标志物可以更好地早期评估病情，积极治疗，延缓疾病的发展。

肾胺酶是一种主要由肾近端小管分泌的蛋白，是唯一分泌入血代谢分解儿茶酚胺的单胺氧化酶。肾胺酶早期研究主要集中于心血管系统方面。研究发现，肾胺酶可以降低血压、控制心率和抑制心肌肥厚[8]。近年来，有研究发现，肾胺酶还具有肾脏保护作用[6]。有研究发现，在急性缺血性肾损伤中，如果予大鼠预先注射抗肾胺酶抗体，大鼠的血肌酐水平、肾小管坏死及细胞凋亡水平均有明显升高[9]。有研究发现，与野生型小鼠相比，肾胺酶基因敲除小鼠肾脏缺血再灌注损伤后肾小管损伤及凋亡程度更加严重，而补充外源性肾胺酶可有效减少急性肾损伤[10]。还有研究发现肾胺酶对糖尿病肾病小鼠有保护作用[11]。有研究人员对72例行肾活检的患者进行研究发现，肾组织肾胺酶表达与肾脏的病变严重程度相关，肾胺酶表达水平越低，肾脏病变程度越重[12]。研究发现，肾胺酶可以抑制人肾小管上皮细胞间质转分化，抑制肾纤维化的发生[13]。有研究发现，在高血压患者中，尿中肾胺酶的降低与高血压肾损伤有关[14]。本研究发现，IgA肾病患者随着肾纤维化的加重，血清肾胺酶逐渐降低，并且血清肾胺酶水平与血清TGF-β水平呈负相关，提示IgA肾病患者血清肾胺酶水平可以预测肾纤维化的程度。这提示肾胺酶可以预测IgA肾病患者肾脏纤维化。

氧化应激及炎症状态与IgA肾病患者肾脏纤维化相关。YOU等[12]研究发现，IgA肾病患者血清氧化应激相关因子升高，而抗氧化应激相关分子降低，并且IgA肾病患者血清氧化应激指标水平与肾小球硬化比例、肾小管纤维化等有关。杨天开等[14]研究发现，血清IL-6、TNF-α水平越高，IgA肾病患者肾脏病理类型越严重。本研究也发现，随着肾纤维化的发展，血清MDA、IL-6、TNF-α及炎症相关指标均升高。SOD水平降低。动物实验中，已有研究发现肾胺酶可以通过减轻氧化应激反应减轻大鼠肾纤维化[15]。本研究发现，IgA肾病患者中肾胺酶与MDA、IL-6、TNF-α呈负相关，与SOD呈正相关，这提示在IgA肾病患者中肾胺酶可能通过减轻氧化应激及炎性反应，减轻IgA肾病患者肾纤维化，但具体机制还需要进一步研究。miR-21是肾脏特异性表达的微小RNA，本研究也发现随着肾纤维化的加重，miR-21的表达明显增加，提示miR-21与肾纤维化密切相关。

综上所述，IgA肾病患者血清肾胺酶及miR-21与肾纤维化程度相关。肾胺酶可能通过减轻氧化应激及炎症状态减轻肾纤维化。但由于本研究仅为观察性研究，其具体机制还需要进一步研究。