罕见孤立型17α羟化酶缺陷症病例分析及文献回顾

徐瑜，徐雯，黄元华 ，马燕琳，刘平

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是指由于肾上腺皮质激素生物合成酶系中某种或数种酶的先天性缺陷，导致盐皮质激素、糖皮质激素、性激素生成异常的一组疾病，呈常染色体隐性遗传，常见的为21羟化酶缺乏症。

17α羟化酶缺陷症(17α-hydroxylase deficiency，17-OHD)罕见，约占CAH的1%[1]。其相关基因为CYP17A1，位于10号染色体。17α羟化酶同时具有17α羟化酶和17，20-碳链裂解酶活性。在肾上腺皮质激素合成通路中，17α羟化酶催化孕烯醇酮及孕酮转化为17羟孕烯醇酮及17羟孕酮,17羟孕烯醇酮及17羟孕酮进一步生成糖皮质激素和雄激素，其中雄激素生成途径需要17，20-碳链裂解酶活性作用(如下页图1所示)。17-OHD临床表现多样，根据17α羟化酶缺乏的类型和严重程度，可分为完全型17-OHD、部分型17-OHD以及孤立型17-OHD。完全型17-OHD患者17α羟化酶活性和17，20-碳链裂解酶活性完全丧失，糖皮质激素及雄、雌激素生成障碍，孕酮底物堆积引起盐皮质激素生成过多，临床常表现为高血压、低血钾、高促肾上腺皮质激素，以及性分化异常，如男性假两性畸形、女性性发育不良。部分型17-OHD患者也有以上表现，但症状较轻。孤立型17-OHD是指17α羟化酶活性正常，17，20-碳链裂解酶活性丧失，表现为糖皮质激素生成正常而性激素生成异常[2]。自Biglieri等人于1966年报道首例17-OHD至今，在全球各地均有散在病例报道，其中大部分为完全型17-OHD，其它类型少见。孤立型17-OHD全球罕见，目前检索到的相关病例报道全球不足30例，国内仅见2例。本文对接诊中遇到的1例孤立型17-OHD患者进行报道，分析其临床特征和实验室检查，以提高对孤立型17-OHD的认识和诊断能力。

图1 肾上腺皮质激素代谢路径图

1 病例资料

1例25岁女性表型的患者，因“原发不孕”于2020年就诊于我院。患者12岁月经来潮，周期紊乱，5～6天/15天，量中等，无痛经。在外院检查诊断为多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)，给予达因35治疗，无明显改善。23岁结婚后因不孕在外院促排卵指导同房，自诉有排卵未孕。2020年来我院就诊。促排卵过程中发现排卵前孕酮异常升高达14 nmol/L,遂进行进一步检查。患者诉父母非近亲结婚，亦无家族性遗传病史。患者身高161 cm，体重64 kg，体质量指数24.69 kg/m2，血压112/83 mmHg。肤色正常，患者无腋毛，乳房发育分期为BP2。妇科检查：女性外阴，无阴毛，大小阴唇正常，阴道畅，宫颈光滑，内诊子宫略小，双附件区未扪及异常。超声检查：月经第4天B超检查宫体偏小，宫颈前后径约21 mm,内见分离区，宽约6 mm。双侧卵巢均见12+窦卵泡。双侧肾上腺大小、形态未见明显异常。激素及电解质测定：其中月经第3天性激素六项采用电化学发光法测定，皮质醇、17α羟孕酮采用放射免疫法测定。结果详见下页表1，患者的睾酮及雌二醇均低于女性卵泡期正常值范围的低值，孕酮及17α羟孕酮显著升高，早晨8点血清皮质醇正常，下午4点皮质醇高于正常值。外周血染色体核型分析：46,XX。先天性肾上腺皮质激素增生症相关基因检测(测序+MLPA)：检测到CYP17A1 Exon 8上c.1459_1467del杂合变异,文献已证实为致病变异；同时检测到Exon 7 上c.1210_1212del 杂合变异，目前无文献报道，其临床意义未明。

表1 生殖激素及肾上腺皮质激素检测结果

2 讨论

17-OHD为罕见病，目前全国仅报道200余例。由于基因缺陷部位和类型不同，酶活性缺失程度不同，患者临床表现也不同，这增加了诊断的困难度。目前文献报道多数为完全性联合型17-OHD，少数为部分型17-OHD，孤立型17-OHD罕见。Zachmann等[3]在 1972年首次报道以来，目前国内外共约25例，国内仅有2例[4-5]。

孕酮升高为本例患者重要诊断线索。患者症状隐匿，体格检查除了阴毛、腋毛稀少，其余与正常女性无异。临床表现主要为月经失调，B超检查双卵巢呈多囊状，极易被诊断为PCOS。患者辗转几家医院，均以PCOS进行治疗，未注意到基础性激素中孕酮异常升高。这提醒我们要熟悉肾上腺皮质激素代谢通路的各个关键酶的作用以及酶缺乏时对应的临床表现和辅助检查，避免误诊误治。

患者2 h血糖升高显示糖耐量受损，结合患者月经失调、双卵巢多囊状，易被认为是PCOS伴发的血糖代谢异常。但笔者认为，患者血糖代谢异常还有其他原因。患者是孤立型17-OHD，仅雄激素合成通路受阻，17α羟孕酮升高，糖皮质激素通路底物增加，皮质醇合成增加，我们注意到患者下午4点测得的皮质醇高于参考值。而内源性皮质醇增多症患者中，糖尿病发生率为20%～45%，糖耐量异常比例为10%～30%，总体糖代谢异常率高达70%[6]。

患者月经第3天性激素检查示雌激素、雄激素均低于正常值的下限，促排卵过程雌激素上升缓慢、远远落后于卵泡大小的增长。提示患者雌激素生成受限。结合患者卵泡期孕酮值异常升高，考虑患者可能有17α羟化酶缺陷，肾上腺皮质激素代谢通路中孕酮不能转化为17α羟孕酮而造成雌雄激素合成障碍，同时底物孕酮升高。进一步检查17α羟孕酮，发现17α羟孕酮异常升高，并非典型17α羟化酶缺陷所表现的17α羟孕酮低下。也就是说孕酮羟化为17羟孕酮这个过程没有问题，问题在于17,20-碳链裂解酶活性异常，由此推测患者为孤立型17-OHD。

检测患者先天性CAH相关基因检测(测序+MLPA)，发现患者CYP17A1基因携带两个杂合致病变异。一个位于外显子8，c.1459_1467del p.(Asp487_Phe489del)，为致病变异，另一个位于外显子7，c.1210_1212del p.(Lys404del) ，目前没有文献报道，也无相关数据库表明其临床意义。结合患者临床表现、实验室检查和基因检测，最终确诊该患者为罕见的孤立型17-OHD。外显子8 c.1459_1467del p.(Asp487_Phe489del)为中国17-OHD最常见致病变异[7]，在人群中携带率约为1/1 000[8],高频出现说明其具有祖先效应[9]。纯合突变会引起完全型17-OHD[10-11]，本例患者杂合突变仅影响了17,20-碳链裂解酶活性。17-OHD基因型和表型的关系还需要进一步研究。

以往认为，此类患者因为排卵前孕激素持续升高，子宫内膜在孕激素的持续作用下，无正常胚胎种植窗，胚胎无法种植[12-13]，因此而不孕。但近些年辅助生殖技术的发展使这类患者妊娠成为可能[14]。助孕可分为两个步骤，第一步控制性超促排卵，可以获得正常的卵子，授精后形成胚胎冻存。第二步的关键在于降低卵泡期的孕激素至正常水平，使子宫内膜在正常雌孕激素作用下产生正常种植窗，然后进行胚胎移植，患者则有希望获得妊娠。