老年冠心病合并2型糖尿病病人血清脂蛋白残粒胆固醇、HDL颗粒及ApoCⅢ与冠状动脉病变的关系

赵修振，武德梅，方 军

糖尿病(diabetes mellitus，DM)为内分泌科常见疾病，据统计显示，2020年全球共有4.25亿糖尿病病人，仅我国就有1.14亿人，患病率高达10.9%。邹甜甜等[1]研究显示，异常的糖代谢可显著提升患心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的风险，大血管病变为糖尿病的主要并发症，当侵犯至冠状动脉时则会引起冠心病(coronary heart disease，CHD)，与二者共同具备炎症反应激活、脂代谢异常等有关。但调查显示，部分冠心病合并2型糖尿病(T2DM)病人并没有明显的冠状动脉病变症状，降低了早期确诊率[2]，因此，寻找可早期预测病人冠状动脉病变的生物学标志物具有重要意义。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)是富含三酰甘油脂蛋白(triglyceride-rich hpoproteins，TRL)代谢限速酶，能结合内皮细胞表面糖化磷脂酰肌醇(glycosylated phosphatidylinositol，GPI)锚定的高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，水解其中的三酰甘油(triglycerides，TG)，形成富含固醇脂的脂蛋白残粒胆固醇(residual lipoprotein cholesterol，RLP-C)，是引起动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的主要原因。Khetarpal等[3]研究发现，冠心病病人TRL清除明显受到抑制，RLP-C及冠心病风险明显增加。HDL颗粒为多种不同成分组成的异质颗粒，不同亚组分特征构成具备不同功能，研究发现，较大HDL颗粒有较强的抗AS作用[4]，预示HDL颗粒也可作为预测冠心病的指标。载脂蛋白CⅢ(apolipoprotein CⅢ，ApoCⅢ)主要由小肠和肝脏分泌，多存在HDL和TRL表面，是一种糖蛋白[5]。有研究证实，随着妊娠期糖尿病严重程度的降低，ApoCⅢ水平也随之降低[5]。本研究旨在探讨血清RLP-C、HDL颗粒及ApoCⅢ与老年冠心病合并T2DM病人冠状动脉病变的相关性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2018年4月—2019年4月收治的140例老年冠心病病人，均经冠状动脉造影检查(coronary angiography，CAG)确诊，根据是否合并T2DM分为两组，合并T2DM者纳入T2DM组(78例)，其中，男48例，女30例；年龄60～82(66.87±5.12)岁；体质指数(BMI)20～31(24.04±3.25)kg/m2；未合并T2DM者纳入N-T2DM组(62例)，其中，男39例，女23例；年龄60～83(66.72±5.28)岁；BMI 20～30(24.11±3.38)kg/m2。两组病人一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①冠心病符合《内科学》第7版[6]中诊断标准，T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中诊断标准；②年龄≥60岁；③病人及家属均对本研究知情；④无炎症反应性肠病；⑤近2周内无急性呼吸系统感染病史；⑥无慢性肺疾病史。排除标准：①血压疾病者；②肝肾功能障碍者；③合并肿瘤者；④近期使用激素等影响血糖药物者；⑤既往冠状动脉搭桥史、冠状动脉介入史者。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 血清指标检测 采集所有病人5 mL清晨空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min，选择全自动生化分析仪(迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BS-380)，采用免疫层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c)，试剂盒由武汉明德生物科技股份有限公司提供；采用免疫比浊法检测ApoCⅢ水平，试剂盒由上海钰博生物科技有限公司提供；采用酶联免疫法检测空腹血糖(FBG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、载脂蛋白A1(ApoA1)水平，试剂盒均由上海通蔚试剂有限公司提供，RLP-C=TC-(HDL-C+LDL-C)；根据Mazer等[8]制定的比值法代替HDL颗粒相对大小，HDL颗粒=HDL-C/ApoA1，所有操作严格按照仪器和试剂盒说明书进行。采用欧姆龙血压测量仪测量舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)。

1.2.2 结果评判 由心内科导管室专业医师根据《经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)》[9]进行CAG，由2名高职称医生解读造影结果。CAG显示回旋支、左前降支、右冠状动脉、左冠状动脉主干中任一支狭窄直径≥50%则表示存在血管病变，并根据累及血管支数记录为单支病变与多支病变。冠状动脉病变程度：采用Gensini积分评定，定量评定各血管狭窄程度，狭窄100%计32分，狭窄91%～99%计16分，狭窄76%～90%计8分，狭窄51%～75%计4分，狭窄26%～50%计2分，狭窄≤25%计1分，不同节段冠状动脉乘以相应系数：右冠状动脉后降支和远段、中段、近段各×1.0；左回旋支后侧支×0.5、后降支和远段各×1.0、近段×2.5；第二对角支×0.5、第一对角支×1.0；左前降支远段×1.0、中段×1.5、近段×2.5；左主干×5.0；最终得分为各分支得分之和。

2 结 果

2.1 T2DM组与N-T2DM组临床资料比较 T2DM组FBG、HbA1c、TG、CK、LDL-C、RLP-C、ApoCⅢ水平、Gensini积分及3支病变发生率明显高于N-T2DM组，HDL-C水平、HDL颗粒及单支病变发生率明显小于N-T2DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组收缩压、舒张压、TC水平及冠状动脉病变支数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 T2DM组与N-T2DM组临床资料比较

2.2 不同冠状动脉病变支数组血清RLP-C、HDL颗粒、ApoCⅢ、Gensini积分比较 随着冠状动脉病变支数的增加，血清RLP-C、ApoCⅢ水平及Gensini积分呈升高趋势，HDL颗粒呈变小趋势，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 不同冠状动脉病变支数组血清RLP-C、HDL颗粒、ApoCⅢ、Gensini积分比较 (±s)

2.3 血清RLP-C、HDL颗粒、ApoCⅢ与Gensini积分的相关性 Pearson相关性分析结果显示，血清RLP-C和ApoCⅢ水平与Gensini积分呈正相关，HDL颗粒与Gensini积分呈负相关，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见图1。

图1 血清RLP-C、HDL颗粒、ApoCⅢ与Gensini积分的相关性(A：RLP-C；B：HDL颗粒；C：ApoCⅢ)

2.4 多元线性回归分析Gensini积分的影响因素 多元线性回归分析显示，CK、TG、RLP-C、ApoCⅢ水平高为Gensini积分的独立危险因素，HDL颗粒大为Gensini积分的保护因素。详见表3。

表3 Gensini积分影响因素的多元线性回归分析

3 讨 论

冠心病是一种以脂代谢紊乱为特征的慢性炎症疾病，《2019中国卫生健康统计年鉴》显示，1990年—2017年我国城乡居民心血管疾病患病率和死亡率逐年上升[10]。既往大量研究认为，冠心病是因多种致病因素引起AS导致，其中，脂质代谢异常是其发生和发展中主要靶点。脂质为人体重要物质，可参与胰岛素调节及分泌等代谢过程，随着研究的深入，越来越多的研究证实，其与血栓形成及斑块形成、破裂等有密切关系。与冠心病一样，随着人们生活水平的提升，人口老龄化的加剧，近年来T2DM发生率也逐年上升，据2017年国际糖尿病联合会数据显示，2015年全球20～79岁人群中，约有4.15亿T2DM病人，其中还有3.18亿人为T2DM高危人群，我国>60岁人群患病率高达20%[11]。冠心病与T2DM具有相似的病理基础，主要体现在炎症反应及脂质代谢上升方面，T2DM若血糖控制较差，则会增加冠心病发生率，可能与蛋白经糖基化修饰为高级糖基化终末产物(higher glycosylation end products，AGEs)有关，AGEs沉积导致的链式反应会引起糖尿病病人发生AS及血管病变[12]。

在LPL的作用下，血液循环中极低密度脂蛋白和乳糜微粒可交换脂质成分，去除大量TC、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)及磷脂，逐渐变为小且密并富含载脂蛋白E(ApoE)和胆固醇酯的颗粒，即血清脂蛋白残粒(RLP)。大量研究表明，RLP与AS发生和发展有密切关系，为冠心病的独立影响因素[13]。本研究结果也显示，T2DM组血清RLP-C水平明显高于N-T2DM组，不同冠状动脉病变支数病人血清RLP-C水平比较差异有统计学意义，血清RLP-C水平与Gensini积分呈正相关，提示高浓度RLP-C与冠心病合并T2DM有密切关系。多元线性回归分析进一步确定RLP-C水平高为Gensini积分的独立危险因素。目前有关RLP-C促进冠状动脉病变的机制尚不清楚，可能与以下途径有关：①增加小而密低密度脂蛋白颗粒数量，降低HDL-C水平，损伤内皮功能；②上调内皮细胞表达的组织因子、血管细胞黏附分子-1、细胞黏附分子-1，促进血栓形成；③RLP通过血管内皮屏障，进入动脉壁，被平滑肌和巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞，引起动脉硬化[14]。HDL可包括HDL-2、HDL-3、preβ1-HDL、preβ2-HDL等不同成熟状态和颗粒大小成分，研究认为，高HDL能促进高胆固醇逆转运效率提升，达到抗AS作用[15]。但林立龙等[16]研究显示，单纯的HDL-C浓度升高并不能延缓AS进程，HDL作为一种不均质、构成复杂的颗粒，其保护心血管的关键可能与其蛋白脂质构成、大小、密度及颗粒功能有关。Mazer等[8]研究通过HDL-C/ApoA1比值代替HDL颗粒相对大小，相比常规HDL-C更能反映HDL颗粒的胆固醇负荷、密度、大小。有研究发现，T2DM病人HDL颗粒变小与大小动脉并发症和胰岛β细胞残存功能降低有关[17]。本研究结果显示，T2DM组血清HDL颗粒明显小于N-T2DM组(P<0.05)，不同冠状动脉病变支数组血清HDL颗粒比较差异有统计学意义(P<0.05)，血清HDL颗粒与Gensini积分呈负相关，提示HDL颗粒与冠心病合并T2DM有密切关系，HDL颗粒较大具有降低冠状动脉病变的作用。Hammadah等[18]研究显示，小颗粒HDL中对氧磷酶-1(paraoxonase，PON1)活性明显降低，因此，随着HDL颗粒的增加，会提升PON1活性，对抗氧化，调节巨噬细胞吞噬能力，降低AS发生。多元线性回归分析进一步确定RLP-C水平高为Gensini积分的保护因素。ApoCⅢ是一种糖蛋白，由79个氨基酸组成，可通过抑制LPL活性引起高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)，大量研究报道了其与T2DM的相关性。研究显示，T2DM病人血糖控制良好者ApoCⅢ水平明显低于血糖控制欠佳者，而经过短期的反义寡核苷酸药物(antisense oligonucleotide drugs，ASO)治疗后，病人ApoCⅢ水平明显降低，同时糖尿病综合指标也得到了改善，而随着ApoCⅢ基因过表达，会引起HTG、TRL蓄积及AS[19]。高艺等[20]研究显示，ApoCⅢ可通过提升内质网应激、动脉壁氧化应激及整体氧化应激水平促进AS形成。本研究结果显示，T2DM组血清ApoCⅢ水平明显高于N-T2DM组，不同冠状动脉病变支数组血清ApoCⅢ水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，血清ApoCⅢ水平与Gensini积分呈正相关，提示高ApoCⅢ水平与冠心病合并T2DM有密切关系，多元线性回归分析进一步确定ApoCⅢ水平高为Gensini积分的危险因素。

综上所述，老年冠心病合并T2DM病人血清RLP-C和ApoCⅢ水平明显提升，HDL颗粒变小，与冠状动脉病变程度有密切关系，早期进行干预可延缓冠状动脉病变程度。