阿替普酶联合噻氯匹定治疗缺血性脑卒中病人的疗效及对FGF23、RBP4水平的影响

张鸿儒，刘静雅，王海涛，艾伟平

缺血性脑卒中是脑组织缺氧、缺血性病变坏死所导致的局部组织区域缺血供应障碍的一种疾病[1]，会对病人的神经功能造成极大的损伤，且预后较差，严重影响病人的生活质量和生命健康，而有效的治疗方式可及时恢复病人闭塞的脑血管，帮助病人恢复健康[2]。成纤维生长因子23(FGF23)是多肽激素成纤维细胞生长因子家族成员之一，其可通过激活成纤维细胞生长因子受体(FGFR)而诱发血管内膜增生和纤维化，加重缺血性脑卒中病情的严重程度[3]。视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种新的脂肪因子，由肝细胞和脂肪细胞分泌而来，在血液中具有转运视黄醇的作用，在缺血性脑卒中病人中水平较高，病人病情越严重，RBP4水平越高[4]。临床上主要通过溶栓、扩张血管、抗凝类药物来缓解病人病情，阿替普酶是一种溶栓性药物，具有较高的血栓蛋白亲和力，对缺血性脑卒中具有较好的治疗效果[5]。噻氯匹定属于二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，可抑制血小板聚集，同时还可与红细胞膜结合，进而避免红细胞在低渗溶液中产生溶血现象，广泛用于缺血性脑卒中的治疗[6]。阿替普酶与噻氯匹定对缺血性脑卒中的治疗效果较好，但将其联合用于缺血性脑卒中治疗的研究较少。因此，本研究主要观察阿替普酶联合噻氯匹定治疗缺血性脑卒中病人的临床疗效及对FGF23、RBP4水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年8月—2019年8月在我院诊治的缺血性脑卒中病人120例，男68例，女52例，按照完全随机法将病人分为噻氯匹定组与联合用药组，每组60例。噻氯匹定组，男32例，女28例；年龄52～81(66.5±6.5)岁。联合用药组，男36例，女24例；年龄53～81(66.8±6.7)岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：参照2010年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》相关诊断标准诊断为缺血性脑卒中；首次发病，发病时间<6 h；经颅脑磁共振成像(MRI)或CT确诊。排除标准：合并心理疾病、精神疾病；恶性肿瘤；肝功能不全；患有免疫性疾病；3个月内发生心绞痛与心肌梗死；近1个月内有感染病史；对本研究药物过敏。病人及其家属均对本研究知情，并签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组病人均给予常规抑制血小板聚集，降低颅内压，控制血脂、血压与血糖等治疗；噻氯匹定组在常规治疗基础上给予盐酸噻氯匹定片(成都恒瑞制药有限公司生产，国药准字H20094082，规格：每片0.25 g)0.5 g口服，每日1次；联合用药组在噻氯匹定组的治疗基础上给予阿替普酶(德国勃林格殷格翰制药公司，批号：S20110052，规格：每支50 mg)45 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL静脉输注。两组病人均治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 巴氏指数(BI)及美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分 采用BI评估病人日常生活活动能力，评分越高病人日常生活活动能力越好；采用NIHSS评分评估病人的神经功能，分值越高说明神经受损越严重。

1.3.2 RBP4、FGF23、血清淀粉样蛋白(SAA)、神经元特异性稀醇化酶(NSE)、D-二聚体、C反应蛋白(CRP)水平 抽取治疗前、治疗后14 d病人清晨空腹静脉血5 mL，置于一次性真空无抗凝剂的采血管中。在20～25 ℃环境下进行凝血60 min，3 000 r/min离心10 min，分离血清，在-20 ℃环境中保存。采用酶联免疫吸附法检测RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP水平，取50 mmol/L碳酸盐缓冲液对RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP进行稀释，将其加入反应孔中，反应孔中加入聚苯乙烯，在4 ℃下等待24 h，第2天洗涤3次，抛干，在每个反应孔中均加入三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)缓冲液，在40 ℃下等待1 h，并且加入0.1 mL的邻苯二胺，遮光处理20 min，再次加入0.1 mol/L的磷酸氢二钠(Na2HPO4)，终止反应，再使用专业的曲线制作软件，在波长450 nm酶标仪读取各孔的吸光度，以RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP的浓度为横坐标，吸光度(OD)为纵坐标，最后得出各指标水平。采用XL1000E型血凝分析仪(上海涵飞有限公司)检测D-二聚体水平。

1.3.3 不良反应 统计两组病人治疗后腹痛、出血、心律失常及皮疹等发生率。

1.4 疗效判定标准 显效：神经功能缺损评分减少>90%，临床症状消失；有效：神经功能缺损评分减少46%～90%，临床症状基本消失；无效：神经功能缺损评分减少<46%，临床症状无改善甚至加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组治疗前后BI评分及NIHSS评分比较 治疗前，两组BI评分、NIHSS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NIHSS评分降低，Bl评分升高，且联合用药组NIHSS评分低于噻氯匹定组，BI评分高于噻氯匹定组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后BI评分及NIHSS评分比较 (±s) 单位：分

2.2 两组治疗前后RBP4、SAA及NSE水平比较 治疗前，两组RBP4、SAA及NSE水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组RBP4、SAA及NSE水平均降低，且联合用药组RBP4、SAA及NSE水平低于噻氯匹定组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后RBP4、SAA及NSE水平比较(±s)

2.3 两组治疗前后FGF23、D-二聚体及CRP水平比较 治疗前，两组FGF23、D-二聚体及CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FGF23、D-二聚体及CRP水平均降低，且联合用药组FGF23、D-二聚体及CRP水平均低于噻氯匹定组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后FGF23、D-二聚体及CRP水平比较 (±s) 单位：mg/L

2.4 两组临床疗效比较 联合用药组治疗总有效率高于噻氯匹定组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.5 两组不良反应发生率比较 联合用药组不良反应发生率高于噻氯匹定组，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组不良反应发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

我国缺血性脑卒中的发生率占全部脑卒中的30%，缺血性脑卒中是脑组织局部血液供应障碍导致缺氧缺血性脑组织软化与坏死，多由高血压、冠心病、长期吸烟、饮酒、糖尿病以及高脂血症等引起，男性的发病率高于女性，且发病率随着年龄的增长呈上升趋势[7-8]，同时，血管内皮功能的破坏、炎症反应的增强也是病人病情加重的主要原因，临床上，常使用溶栓、抗血小板、抗凝、降纤类药物来治疗缺血性脑卒中[9]。有研究表明，缺血性脑卒中发作时，会改变病人的神经元生化水平和代谢水平，最终导致神经元死亡、神经细胞损伤[10]。阿替普酶是一种纤溶酶原激活剂，能够将病人纤维酶原激活转化为纤溶酶，与病人血栓部位的纤维蛋白相结合，同时将纤维蛋白的网状结构截断，进而发挥溶栓的作用[11-12]。有研究表明，阿替普酶可通过减少侧支循环阻力达到改善局部微循环的作用，能够修复缺血损伤的脑组织半暗带细胞功能，抑制血小板聚集，有效改善病人凝固特性与血液黏度[13]。噻氯匹定是一种抗血小板聚集类药物，属腺苷二磷酸受体拮抗剂，能够改善血液循环状态，对血小板聚集具有较强的抑制作用[14-15]。

本研究表明，阿替普酶联合噻氯匹定可提高缺血性脑卒中病人的日常生活活动能力，改善神经功能，促进病情恢复。RBP4是视黄醇结合蛋白家族中带有分泌功能的视黄醇结合蛋白，是一种新的循环性脂肪源性因子，参与机体中内脏脂肪细胞功能紊乱、动脉粥样硬化及机体炎症反应[16]。SAA是一种急性时相反应蛋白，能够吸附白细胞和免疫细胞至病人脑损伤、感染以及炎症的部位，可反映病人机体中炎症反应水平[17]。有研究表明，SAA在脑卒中病人机体中大量释放，可升高病人机体中胆固醇水平，降低机体清除氧自由基的能力，加速斑块形成，进而使病人病情加重[18]。NSE对神经细胞分化具有重要的作用，是脑组织损伤的特异性标志物，能够降低缺氧等中枢神经的损伤程度[19]。本研究显示，阿替普酶联合噻氯匹定可通过改善RBP4、SAA、NSE水平，缓解病人病情严重程度，抑制病人体内炎症反应。

FGF23是一种来源于骨细胞和成骨细胞的激素样物质，可调节机体中磷酸盐和维生素D的平衡，同时也是成纤维细胞生长因子家族中FGF19亚组成员之一，广泛分布于大脑中，在缺血性脑卒中病人中其水平较高，可随着病人病情的加重而逐渐升高[20]。有研究表明，FGF23能够通过激活介导氧化应激、肾素-血管紧张素系统及炎性因子等机制增加心血管疾病的发生率[21]。D-二聚体的水平增高表明继发性纤溶活性增高，通过检测其水平对判定血栓形成具有重要的意义，有助于疾病的早期判断[22]。CRP主要由肝脏分泌而成，其水平越高，机体的炎症水平越高，是检测缺血性脑卒中病人体内炎症水平的重要因子。本研究中，阿替普酶联合噻氯匹定可改善FGF23、D-二聚体、CRP水平，提高临床疗效。

综上所述，阿替普酶联合噻氯匹定可降低病人体内FGF23、RBP4水平，改善病人神经功能，抑制病人体内炎症反应的发生，治疗效果及安全性较好。