中药复方防治胃癌研究进展*

许飞 李学军

(1.凤阳县人民医院，安徽 凤阳 233100；2.安徽中医药大学第二附属医院，安徽 合肥 230000)

胃癌(gastric carcinoma,GC)是一种始于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，是消化科常见恶性肿瘤之一，临床常以上腹部疼痛不适、饱胀、体重降低等为主。据流行病学调查显示，在全球消化道恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第四，死亡率位居第三，严重的威胁着人类的生命健康[1-3]。而我国每年新发胃癌患者约有67.9万，其中因胃癌而死亡的患者约有49.8万[4]，面临的形势亦十分严峻。目前，西方医学以手术，放、化疗，分子靶向治疗等为主要治疗方案，但并不能显著提高其总体生存率[5]，且胃癌的发病具有隐匿性，确诊时常已进展至中晚期[6]，已失去最佳的治疗时期，5年生存率依旧很低[7]。反观传统中医药，在整体观的指导下，辨证论治，使胃癌患者的临床症状、生活质量得到改善，生存期也得以延长，同时也降低了放、化疗带来的毒副作用。故本文从中药复方防治胃癌作用机制及临床应用等方面展开综述，以期为中药复方今后防治胃癌机制的进一步研究及临床广泛运用提供科学依据、理论基础。

1 中药复方防治胃癌机制

1.1抑制胃癌细胞增殖 肿瘤细胞的恶性增殖是其重要的生物学特征[8]，如何有效抑制肿瘤细胞的增殖是抗肿瘤药物研发的重要目标。近年来研究发现，中药复方具有明显的抑制胃癌细胞增殖的作用。孙梦瑶等[9]研究发现，左金丸呈浓度依赖性抑制耐顺铂胃癌SGC-7901细胞的增殖，这与左金丸抑制糖酵解，进而减少SGC-7901细胞增殖所需的能力供应有关。研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路是影响肿瘤细胞增殖的重要通路之一[10]，如裴俊文等[11]发现益气化瘀散结方呈浓度依耐性抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，其机制与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，使SGC-7901细胞生长周期处于G0/G1有关。同时还发现黄芩汤亦能明显抑制SGC-7901细胞增殖，并与5-氟尿嘧啶(5-FU)产生协同作用，使胃癌移植瘤的瘤体体积缩小[12]，这无疑对临床中药复方与化疗的联合运用具有指导意义。miR-7是主要由23个核苷酸所组成的mi RNA，经常扮演着抑癌基因的角色，有研究显示[13]，上调miR-7表达可抑制胃癌细胞的增殖。余娅娅等[14]将养正散结汤灌胃SD大鼠，后将含养正散结汤的大鼠血清作用于胃癌MKN-45细胞，发现MKN-45细胞的增殖明显受到抑制，这与调控miR-7/EGFR的表达有关。

1.2诱导胃癌细胞凋亡 细胞凋亡亦称Ⅰ型程序性死亡，在肿瘤形成、发展的过程中起到至关重要的作用，诱导肿瘤细胞的凋亡可达到抑制癌症进一步发展的目的[15]。王菁雯等[16]将胃癌MGC-803细胞皮下注射于裸小鼠右前肢背部近腋窝处，建立移植瘤模型，后将四藤方灌胃建模小鼠，发现移植瘤瘤体体积明显缩小，其机制与四藤方促进Caspase-3、Caspase-7等促凋亡蛋白表达，致使MGC-803细胞生长受抑制。Bax、Bcl-2分别是Bcl-2家族中的促凋亡蛋白和抑凋亡蛋白[17]，二者在细胞凋亡过程中发挥着重要的调控作用。如高宏等[18]研究发现，重建中气抗癌汤通过提高Bax蛋白的表达及抑制Bcl-2蛋白的表达，促使胃癌SGC7901细胞的凋亡率明显提高，并呈浓度依耐性。同时，还发现经方黄连解毒汤可通过调控线粒体途径，上调Bax蛋白表达、下调Bcl-2蛋白表达，促进胃癌MGC-803细胞凋亡，最终达到抗肿瘤的目的[19]。

1.3抑制新生血管生成 肿瘤组织异常血管的新生是恶性肿瘤的重要特征，肿瘤新生血管的生成一方面为其生长提供源源不断的营养物质，另一方面为肿瘤细胞的转移奠定基础。故而抑制肿瘤血管新生一直是肿瘤领域研究的热点。如许玲等[20]发现，解毒散结方呈浓度依耐性抑制胃癌BGC-823细胞中血管内皮生长因子(VEGF)信号通路中VEGF-A/VEGFR-2蛋白的表达量，抑制新生血管的生成，阻碍了胃癌细胞的生长、转移，发挥了抗肿瘤作用。董智平等[21]将白鹤方灌胃于胃癌BGC-823原位移植瘤裸鼠，结果发现可明显降低移植瘤组织中微血管密度，进而抑制胃癌血管的新生，这与降低MMP-9表达有关。研究显示，PI3K/AKT信号通路，调控着VEGF的表达[22]。如刘宁宁等[23]研究发现健脾解毒方呈剂量依耐性抑制幽门螺杆菌(Hp)感染的胃癌VEGF表达，进而通过抑制血管内皮细胞增殖而阻滞了血管新生，其机制与影响PTEN/PI3K/AKT信号通路有关。

1.4抑制胃癌细胞侵袭与转移 恶性肿瘤具有向周围组织侵袭和转移的特征，而这往往是导致癌症患者治疗方案失败甚至死亡的主要原因[24]。目前诸多研究已证明中药复方可有效抑制胃癌细胞的侵袭、转移。MMPs是肿瘤细胞成功侵袭、转移的重要条件[25]。如潘传芳等[26]研究发现胃肠安方及其不同配伍拆方可有效抑制裸鼠胃癌的原位移植瘤转移，其机制是抑制胃癌组织MMP-2、MMP-9等的表达。五龙消癥丸实现对胃癌BGC-823细胞的侵袭、迁移的抑制，则通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路的活性，进而下调MMP-2、MMP-9的表达[27]。上皮-间质转化(EMT)是胃癌发生侵袭和转移的重要环节[28]。如秦梦梦等[29]发现胃肠安呈浓度依耐性下调胃癌MKN45细胞中RUFY3的表达，可明显抑制MKN45细胞的EMT进程。与此同时，丁芮等[30]研究团队发现，加味小陷胸汤经影响Wnt5a/Ca2+/NFAT信号通路，进而抑制胃癌MGC-803细胞通过TGF-β1介导后的EMT进程，最终达到抑制MGC-803细胞的侵袭和转移的目的。

1.5免疫调节 《素问·刺法论》有云：“正气存内，邪不可干”。故而提高免疫力对肿瘤患者的后续治疗和远期预后起到至关重要的作用。众所周知，Fas家族是调控细胞凋亡的主要基因，而Fas、FasL则是该家族的主要成员之一。多项研究显示[31-32]，Fas/FasL系统参与肿瘤细胞的免疫逃逸监控，这对维护机体免疫环境的稳态具有重要作用。如方丽娇等[33]发现加味七方胃痛颗粒可恢复Fas/FasL系统的平衡性，减少了免疫细胞的凋亡，恢复了免疫细胞对胃癌SGC7901细胞的杀伤作用，抑制SGC7901细胞的免疫逃逸。王敏等[34]研究团队将胃癌MFC细胞皮下注射于小鼠右侧腋下，建立移植瘤模型，后将益气健脾化瘀方灌胃建模小鼠，结果发现可明显提高CD4+,CD8+T细胞群及巨噬细胞水平，也使髓源抑制性细胞(免疫抑制细胞)水平下降，同时发现与5-FU联合运用具有协同作用，降低了化疗的毒副作用。这对中药复方的临床推广无疑具有助力作用。

2 中药复方临床作用

2.1协同化疗，提高疗效 目前中药复方联合化疗治疗胃癌患者的临床研究众多。如黄树庆等[35]将60例胃癌患者随机分为对照组、观察组，各30例，其中对照组仅予西药奥沙利铂+替吉奥化疗，观察组在对照组的基础上辅以复方加用膈下逐瘀汤，结果发现观察组的总有效率为96.67%明显高于对照组的80% (P<0.05)。代海军[36]将86例晚期胃癌患者分为化疗组(仅予SOX化疗治疗)、联合组(滋阴健脾祛瘀汤联合SOX化疗治疗),结果联合组和化疗组的治疗有效率分别为69.23%、43.75%，联合组治疗效果明显优于化疗组(P<0.05)。严志华等[37]探究替吉奥联合复方补虚消积方在中晚期胃癌患者中的疗效，消积方组在口服替吉奥的同时予补虚消积方治疗，替吉奥组则单纯口服替吉奥治疗，疗程结束后观察发现，消积方组的总有效率为73.3%，明显高于替吉奥组的62.9%(P<0.05)。王银芳[38]为探究经方参苓白术散加减合阿帕替尼+替吉奥治疗方案的临床效果如何，参照组仅予阿帕替尼+替吉奥方案治疗，研究组在参照组的基础上加服参苓白术散，疗程结束后观察发现，研究组的总有效率为83.33%，明显高于参照组的63.33%(P<0.05)。王燚霈等[39]对证属瘀毒内阻型中晚期胃癌100例患者，按照统计学的方法分为治疗组(50例)、对照组(50例)，对照组予单纯化疗药替吉奥胶囊口服治疗，治疗组予菊藻丸+替吉奥胶囊口服治疗，结果：治疗组总有效率为94%，显著高于对照组的86%(P<0.05)。因此，综上可知，中药复方联合化疗药物治疗胃癌的有效率明显优于单纯化疗，可知中药复方联合化疗可进一步提高胃癌患者治疗的有效率，二者具有协同作用。

2.2降低化疗毒性，提高生活质量 化疗不仅能杀灭肿瘤细胞，同时也会杀灭机体正常细胞，以前胃肠道反应、骨髓抑制等毒副作用，限制了肿瘤患者的后续治疗。而中药复方可明显降低化疗产生的毒副作用，这无疑为肿瘤患者的继续治疗提供可能。如宋成鑫等[40]运用复方养阴健脾散毒法联合SOX化疗治疗晚期胃癌患者，结果显示相较于对照组，观察组患者化疗不良反应如恶心呕吐、白细胞下降以及贫血程度明显降低(P<0.05)，同时也降低了胃癌肿瘤相关标志物如CEA、CA199及CA125等，患者生活质量明显提高。燕彩霞等[41]采用化痰散结汤联合XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)化疗方案对晚期胃癌患者进行为期12w的治疗，结果显示，相较于对照组，观察组患者的白细胞下降，神经毒性，肝、肾功能下降等毒副作用发生率明显降低(P<0.05)。马丽娟等[42]研究了蒿芩清胆汤联合当归补血汤防治胃癌化疗后骨髓抑制的效果，对照组仅予化疗治疗(奥沙利铂注射液静滴+替吉奥胶囊、卡培他滨片口服)，治疗组在对照组的基础上予蒿芩清胆汤联合当归补血汤口服治疗，结果显示：治疗组骨髓抑制发生率仅为14.29%，低于对照组的32.14%(P<0.05)。

2.3提高免疫，增强体质 肿瘤患者免疫功能的强弱与否与肿瘤的预后发展密切相连。房汉南等[43]发现自拟扶正祛邪方联合XP(顺铂+卡培他滨)化疗方案,可明显提高胃癌晚期患者的血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+等水平，效果优于单纯XP化疗方案(P<0.05)。裴俊文等[44]将收治的72例胃癌患者均予以常规化疗方案治疗，观察组患者另予补中益气汤口服，疗程结束观察发现，观察组患者的Th1细胞以及Th1/Th2比值明显提高优于对照组(P<0.05)。谢燕华等[45]将收治的112例中晚期胃癌患者分为实验组、对照组，其中对照组仅予替吉奥胶囊口服，实验组则加服枳朴六君子汤，结果实验组CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05)。

3 小结

随着现代医学的不断进步，胃癌的治疗手段不断更新，无疑给胃癌患者带来希望的曙光，但仍然存在副作用多、医疗费用高等诸多不足。而传统中医药，历史悠久，且具有多靶点、多层次、多途径等的特点，可通过抑制胃癌细胞增殖、转移，诱导胃癌细胞凋亡，抑制胃癌新生血管的生成以及免疫调节等途径发挥治疗胃癌的作用，且临床作用优势明显，显示出巨大的开发潜力。为此，可进一步深入挖掘中药复方治疗胃癌的组方特点以及运用现代先进技术探究中药复方治疗胃癌的具体药理机制，以期造福更多的胃癌患者。