胆管狭窄诊断技术的现状与展望

【作 者】 刘伟军，李嘉男，朱锐,5，仵正，陈红良，李芸，吕毅1,，吴荣谦

1 西安交通大学第一附属医院 精准外科与再生医学国家地方联合工程研究中心，西安市，710068

2 西安交通大学第一附属医院 陕西省再生医学与外科工程研究中心，西安市，710061

3 陕西省人民医院，西安市，710068

4 中国科学院 西安光学精密机械研究所 瞬态光学与光子技术国家重点实验室，西安市，710019

5 深圳市中科微光医疗器械技术有限公司，深圳市，518052

6 西安交通大学第一附属医院，西安市，710061

7 宝鸡市中心医院，宝鸡市，721008

0 引言

胆管狭窄的准确诊断仍然是一个挑战，即使联合使用多种不同诊断技术，误诊的风险仍然会很高。胆管狭窄病变中76%～85%为恶性狭窄，早期的确诊和治疗对患者尤为重要，然而恶性的胆管狭窄病变原因相对复杂，加之患者在中前期症状不显著，导致确诊困难，容易错失诊疗时机。随着医学诊断技术和方法的进步，多种实验室组织学、影像学和发展较快的内镜诊断技术已成为诊断良恶性胆管狭窄常规技术。本团队对当前胆管狭窄相关诊断技术应用的进展与未来发展方向进行了总结。

1 实验室标志物诊断技术

1.1 血清学标志物诊断

在血清学标志物诊断常规检测指标中，胆红素（bilirubin,BIL）有着较高的预测能力，其水平数值与恶性病变的概率呈现正相关关系；糖类抗原（CA19-9）是目前最具诊断意义和参考价值的指标，其对良恶性胆管狭窄诊断的敏感性为38%～89%，特异性为50%～98%[1]；糖链抗原12-5（CA12-5）、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）和胆管癌相关抗原（cholangiocarcinoma-related antigen,CCRA）等指标对胆管狭窄良恶性的鉴别能力较为欠缺。然而，CA19-9仍没有成为理想的诊断技术，主要原因为高比例的良性病变的假性增高和Lewis抗原缺失人群（比例高达10%）存在无法检出的情况[2]。一项研究表明，CA19-9与总胆红素比值和CA19-9数值的联合检测对诊断效果有很好的提升，特异性为93.2%，准确性为80.5%，同时，巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）、γ-谷氨酰转移酶（gamme glutamyltransferase,GGT）、M2型丙酮酸激酶（M2-PK）、黏蛋白5AC（MUC5AC）和细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）的检测结果对良恶性鉴别有诊断意义，敏感性为81.8%，特异性为90.1%[3]。但是这些血清学标志物的诊断价值缺少大量样本和多中心研究的数据支持。

1.2 胆汁标志物诊断

由于胆汁是肿瘤细胞的生长环境，肿瘤细胞的脱落会向胆汁释放细胞成分，糖类抗原（CA19-9）和血清癌胚抗原（CEA）的检测具有一定的诊断参考价值。细胞外囊泡（extracellular vesicles,EVs）、M2型丙酮酸激酶（M2-PK）、紫藤凝集素唾液酸黏蛋白核心多肽1（WFAsialylated MUC1）等检测有助于假阳性鉴别。其中，研究表明EVs检测诊断胆胰恶性肿瘤准确率为100%[4]，由于实际操作复杂，应用于临床诊断还有待研究。相较于血清学标志物诊断，胆汁标志物诊断复杂耗时，不具备优势。

2 非侵入性影像学诊断技术

2.1 超声扫描

超声扫描（ultra-sonography,US）作为胆管狭窄非侵入性影像学诊断技术的首选方式，操作简易且应用广泛，对胆管梗阻和扩张的疑似患者具有诊断价值，但对胆管狭窄的良恶性鉴别以及肿块检出的能力有限。研究表明，超声扫描诊断良恶性胆管狭窄的敏感性为 20%～80%[5]，数据差异的主要原因是体型肥胖和腹部肿胀患者的胆总管远端以及壶腹部位置不能清楚辨识。

2.2 电子计算机断层扫描

电子计算机断层扫描（computed tomography,CT）作为胆管狭窄非侵入性影像学诊断技术的常规方式，对胆管狭窄的良恶性诊断具有较高的敏感性，尤其是增强CT。恶性胆管壁增强显著、厚度超过1.5 mm、存在较长狭窄区块、管壁无规则。良性管壁无显著增厚、狭窄区块较短、管壁平滑规则。对于CT表象条纹伪影和继发性炎症的植入胆管支架的患者易误诊为恶性胆管病变，需深入检测诊断。WANG等[6]研究表明，18F-FDG PET/CT对胆管狭窄病变的良恶性鉴别的敏感性为86.4%、特异性为73.7%、总准确率为83.5%，对疑似恶性病变和病变原因不明患者有诊断意义。

2.3 磁共振胰胆管造影

磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP）是指利用重T2加权脉冲序列来显示具有非常长T2弛豫时间胰胆管组织结构的技术，通过扫描可以观察狭窄形态、尺寸及程度，其已逐渐成为胆管狭窄非侵入性影像学诊断技术的首选方式。由于胆管常被病变组织浸润性累及，致使恶性MRCP呈现为边界不清且不规则的狭长区块；良性呈现边界清楚且规整的狭小区块。SUTHAR等[7]研究表明，MRCP对胆管狭窄病变良恶性鉴别的敏感性和特异性分别为85.7%和96.3%，在恶性病变中62.0%有肿块存在。因此，在胆管狭窄良恶性诊断上MRCP优于超声扫描（ultra-sonography,UC）和CT诊断，但是组织学诊断仍是必需的。

3 侵入性内镜诊断技术

3.1 内镜下逆行性胰胆管造影术

内镜下逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）是指将一条十二指肠镜插入患者的十二指肠降部，在活检管道中插入造影导管到十二指肠乳头开口处，接着注入造影剂，在X线片下观察胰胆管的具体情况，确定是否存在病变。内镜下逆行性胰胆管造影术已经成为胰胆管病变诊疗的常规方法，可以清楚地呈现胆管结构以及病变组织的位置、大小、形态。其恶性病变影像学表现为胆管狭窄，呈鼠尾状或息肉样改变；严重梗阻部位呈线样狭窄；近端扩张显著，累及肝内胆管和分支，呈迂曲软藤样。一项Meta分析表明，ERCP对胆管狭窄病变良恶性鉴别的敏感性为90%，特异性为86%[8]，与MRCP诊断的参考价值相当。同样，组织学诊断也是必需的。

基于ERCP的组织细胞学的病理诊断包括细胞刷检和胆管活检，对胆管狭窄病变良恶性鉴别的敏感性分别为45%和48%，两者特异性都为99%；如果联合两者进行诊断，其敏感性只提高至59.4%，特异性仍不变[9]。KARAGYOZOV等[10]认为敏感性低由多种因素导致组织检验样本含量较低造成，包括肿瘤的纤维化、高分化或对胆管压迫以及活检部位、刷取技巧等。CHADWICK等[11]研究表明病变组织细胞的极性结构缺失、排列不规则，染色质的云状分布，细胞核的增大等现象可提高胆管狭窄恶性的诊断率。

3.2 内镜超声扫描

内镜超声扫描（endoscopic ultrasonography,EUS）是将高频超声探头放置于消化道管腔中，通过内镜直接观察腔内形态的同时又可进行可视部位的超声检查，获得管道壁层次的组织学特征及周围邻近脏器的超声图像，以鉴别病变组织的位置、范围、形态等情况，可作为非侵入性影像学诊断技术或者ERCP的补充方法对病变组织取样或肿瘤分期。为提高恶性病变疑似者诊断的准确率，可实施基于EUS的细针穿刺（EUS-guided fine-needle aspiration,EUS-FNA）。SADEGHI等[12]研究表明，EUS-FNA对良恶性胆管狭窄诊断的敏感性为80.0%，特异性为97.0%，诊断效果和价值高于ERCP诊断，对胆管远端狭窄或外源压迫性病变诊断具有更高敏感性。由于肿瘤促纤维化、组织溃疡和黏膜浸润会等情况导致EUS-FNA活检组织标本量降低影响诊断结果，加之腹腔肿瘤播散的风险，致使EUS-FNA临床应用受限[13]。

3.3 胆管内超声扫描

胆管内超声扫描（intraductal ultra-sonography,IDUS）是基于ERCP引导的在胰胆管内高频超声探头检测，提供管内管壁以及组织横断面高清超声扫描图像。IDUS恶性病变的影像学表现为胆管壁三层结构破坏、不对称性增厚以及不均匀低回声浸润性的深层组织病变，病变组织边缘表现为不规则并常伴淋巴结肿大等；良性表现为胆管壁光滑回声均匀，三层结构完好且无病变浸润。一项Meta研究分析表明IDUS联合ERCP对胆管狭窄病变的良恶性诊断的敏感性、特异性和准确性分别为96.9%、79.2%和88.1%，且近端的诊断准确率高于远端（98.08% Vs.82.73%，P=0.006），对胆管狭窄良恶性诊断的准确率要高于EUS、CT和单独ERCP诊断[14]。此外，KIM等[15]研究表明关于胆管狭窄良恶性活检诊断，在X线引导下的IDUS活检的准确率高于ERCP传统活检（90.8% Vs.76.9%，P=0.005）。在临床实践中，IDUS联合ERCP诊断胆管狭窄的良恶性已逐步开始推广。

3.4 SpyGlass胆道子镜直视系统

SpyGlass胆道子镜直视系统（简称“SpyGlass系统”）在ERCP引导下途径十二指肠内镜组织通路直视管内管壁以及组织病变并能进行靶向活检。刘天壤等[16]研究表明直视下组织表面不规整（息肉或绒毛状）且血管呈迂曲扩张的为恶性，仅有息肉或绒毛状突出组织物的为可疑恶性，颗粒黏膜呈同质化无肿块或溃疡组织的为良性。一项Meta研究表明，SpyGlass系统对良恶性胆管狭窄取样活检诊断的敏感度为71%，特异度为100%[17]。有研究表明第二代SpyGlass系统诊断的准确率高于第一代（78% Vs.37%，P=0.004）[18]。然而，SETHI等[19]研究建议虽然在SpyGlass系统视野下可以较好完成活检取样，但未形成视觉鉴别的统一标准，亟需多中心研究规范统一。此外，JANG等[19]研究表明高胆红素血症和胆道支架有碍于SpyGlass系统诊断，并且SpyGlass系统下诊断发生并发症较单独ERCP诊断高（7.0% Vs.2.9%，P=0.005）[20]，故其临床应用研究需要继续提升和优化。

3.5 探头式共聚焦激光显微内镜

探头式共聚焦激光显微内镜（probe-based confocal laser endomicroscopy,pCLE）是一种借助静脉荧光素造影、激光反射和微型探头呈现荧光显影下的细胞形态、血流特性、炎症等高清图像的全新成像技术。一项Meta分析表明，pCLE对良恶性胆管狭窄诊断的总敏感性为90%、总特异性为72%[21]，可以实现内镜下的“光学活检”。然而，对良恶性图像的鉴别标准和准确率仍是有争议的。pCLE中巴黎分类与迈阿密分类相比，巴黎分类拥有炎性狭窄标准具体细则和更低的良性狭窄误诊率[22]。总体来说，单独或联合使用pCLE的安全性、有效性和规范性还需更深入的研究。

3.6 荧光原位杂交

荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）是一种借助检测3号、7号和17号染色体的多倍体和9p21位点的缺失来判断胰胆管良恶性的一种细胞遗传学技术[9]。LIEW等[23]研究表明，FISH对良恶性胆管狭窄诊断的敏感性为69.2%，特异性为82.4%。如同ERCP组织细胞学的病理诊断一样，FISH检测结果很容易受到检测硬件、检测技术以及检测人员的影响，目前不能作为胆管狭窄诊断的常规技术，只能作为辅助检查，临床应用还需进一步研究。

3.7 光学相干断层成像

光学相干断层成像（optical coherence tomography,OCT）是借助检测低强红外光（700～1 300 nm波长）经过组织层折射后的后向散射光强度与回波延迟时间，耦合后的干涉光信号通过傅里叶转化，能够提供实时术中标记微米级分辨率的组织形态三维层析光学断面成像[24]，拥有10 μm分辨率、1～3 mm扫描深度以及横向、纵向和径向3种不同成像[25]。

近年OCT技术快速发展，除了在眼科学和心血管学专业广泛应用外，已逐步在神经、呼吸、消化等专业开展相关临床应用研究。在良恶性胆管狭窄诊断方面，国内外研究相对较少。良性胆管狭窄病变OCT图像呈现为清晰的组织上皮层、内部黏膜层清晰分层多以及均质的反向光散射，而恶性呈现为杂乱不规则的层状结构、伴有阴影的高反射层、内部黏膜层缺失和乳头状结构[9]。

OCT对主胰管腺癌的诊断与组织病理学吻合率高达100%，相较ERCP组织细胞学病理诊断OCT诊断准确率更高（100% Vs.66.7%，P=0.004）[26]。分辨率优于IDUS而略逊于pCLE，拥有高检查范围（优于pCLE）、不受支架、炎性和纤维化病变影响（ERCP细胞刷检、EUSFNA和IDUS均受影响）[9]、6 cm圆周表面下可进行评估、无电离辐射、实时快速成像、因探头直径小而具有更高的狭窄空间适用性。

OCT在良恶性胆管狭窄诊断方面作为一种令人兴奋的新工具，不但提高了诊断的敏感性，而且提供了其他诊断方法无法获得的重要鉴别信息，并且一些可识别的信息可用于鉴别恶性病变。然而，目前OCT尚未广泛使用，其诊断技术和方法还有待进一步优化和提升，无论是单独还是联合应用，最为重要的是还需要大量的规模性样本和多中心研究，进一步规范诊断标准。

4 总结与展望

胆管狭窄的精准诊断一直都是一种挑战。为此，临床实践诊断技术也不断在迭代优化、联合补充、探索创新，从实验室标志物诊断技术到非侵入性影像学诊断技术再到侵入性内镜诊断技术。内镜技术的创新应用为临床提供了更多的诊疗选择并且更有优势和活力，其中ERCP和OCT尤甚，而且OCT更具发展和创新的潜能。

该领域未来的发展将是基于组织病理学诊断的大样本、多中心研究，提升胆管内内镜图像诊断的准确率，确立系统化的高效诊断模式。随着医学诊断、图像处理和工业制造技术的提升和融合，相信OCT单独或联合其他技术的应用将会在不久的将来成为胆管狭窄良恶性诊断的常规技术，并助推消化学科高质量发展。